2023脓毒症凝血病诊断标准的研究进展.docx

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1、2023脓毒症凝血病诊断标准的研究进展脓毒症(Sepsis)是危重症患者常见的死亡原因。2016年国际3.0版脓毒症将其定义为由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症时全身炎症反应激活凝血系统，形成具有免疫作用的微血管血栓。随着炎症反应和凝血激活的相互影响，凝血紊乱严重者发展为弥散性血管内凝血(disseminatedintravascu1arcoagu1ationzDIC2014年国际血栓和止血协会(TheInternationa1SocietyofThrombosisandHemostasis,ISTH)将DIC分为出血型、器官衰竭型、大出血型及无症状型四种类型，而脓

2、毒症中常见的是以高凝状态为主的器官衰竭型DIC,且凝血紊乱早于多器官衰竭。虽然多种分子标志物被报道具有诊断DIC的价值，但尚无一种标志物可以单独诊断DICo目前国际上诊断DIC存在多个评分系统，但是没有诊断DIC的金标准。近年来，有两个研究团队先后发布了新的脓毒症凝血紊乱的诊断标准：脓毒症诱导凝血病(sepsis-inducedcoagu1opathy,SIC)和脓毒症相关凝血病(sepsis-associatedcoagu1opathy,SAC),两者都采用了血小板计数(p1ate1etcount,P1T)和国际标准化比值(internationa1norma1izedratio,INR)作

3、为评分指标。本文将对目前国际上常用的DIC评分系统、SIC和SAC评分系统以及新凝血分子标志物进行概述，希望为早期诊断脓毒症凝血紊乱提供参考。1日本厚生省标准（theJapaneseMinistryofHea1thandWe1fare,JMHW)1987年日本厚生省基于回顾性研究颁布了第一个D1C诊断积分系统，纳入P11凝血酶原时间(prothrombintime,PT1纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物(Fibrin/fibrinogendegradationproducts,FDP)和纤维蛋白原(fibrinogen,Fbg工该标准首次采用评分系统，并对DIC的潜在病因、出血及器官衰竭进行了计分

4、，总分7分诊断为DICo有血液系统疾病时出血、P1T不计分，4分可诊断血液病继发DIC,JMHW标准尤其适用于诊断血液系统疾病的DIC,但是对诊断感染所致的DIC敏感度较差。2国际血栓和止血协会评分系统(TheInternationa1SocietyofThrombosisandHemostasiszISTH)2001年ISTH重新定义DIC为”不同病因导致局部损害而出现以血管内凝血系统激活为特征的一种获得性综合征，它既可源自微血管体系受损，又可导致微血管体系的损伤，严重损伤可导致器官功能障碍”，同时建立了非显性DIC(non-overtDIC显性DIC(overt-DIC)两种评分来反映应激

5、代偿止血系统和应激失代偿止血系统。同JMHW评分相比，ISTH更强调实验室指标，选取了P11PT、Fbg和D-二聚体进行积分，总分5诊断为显性DICoISTH标准的界值在反映内源性抗凝物消耗方面具有足够的敏感度，很好地描述了以凝血激活和内源性抗凝物消耗为特征的患者状态。国内外的指南均推荐使用ISTH标准诊断DICo由于脓毒症早期纤维蛋白原水平可能升高，并且与I1-6、C反应蛋白、血沉、降钙素原等炎症标志物水平升高相关，有助于反映疾病严重程度，但多在疾病晚期才出现明显下降,对于早期区分有无DIC.预测病死率作用不大。而Mori等的研究表示纤维蛋白原的动态变化可以反应脓毒症病程中的高凝与高纤溶状态

6、,以纤维蛋白原动态变化趋势分析而不是绝对计数计分的ISTHD1C评分可更有效预测患者的病死率，同时避免遗漏潜在的危重病例。有些研究建议去除ISTH标准中的纤维蛋白原指标。Ding等比较了改良ISTH标准(去除纤维蛋白原计分项)与ISTH标准在脓毒症患者中的价值，在预测ICU病死率方面，两个标准能力相当；在诊断显性DIC方面，改良ISTH标准更敏感，可能有助于早期诊断脓毒症DICoISTH非显性DIC评分没有提供明确的界值，因此研究者越来越关注凝血标志物的诊断价值，如可溶性纤维蛋白单体(so1ub1efibrinmonomer,sFM)、凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombinantithrom

7、bincomp1ex,TAT抗凝血酶(antithrombin,AT)等。Oh等在一项评估脓毒症预后的研究中使用了修改的非显性DIC标准,在ISTH标准中加入AT和蛋白酶C(proteinGPC)指标。结果显示非显性DIC患者的数量从17例(12.6%)增加到48例(35.6%新标准提高了诊断非显性DIC的敏感度，但是不提高对死亡的预测能力，因此只推荐作为脓毒症凝血紊乱的早期筛查工具。3日本急诊医学学会标准(JapaneseAssociationforAcuteMedicine,JAAM)由于JMHW标准不适合诊断感染相关的DIC,2006年日本急诊医学会提出了JAAM标准和改良JAAM标准。

8、JAAM标准包括P1TxPTsFbgsFDP和SIRS(systemicinf1ammatoryresponsesyndrome)评分，总分5分可诊断为DIC;改良JAAM标准舍弃了纤维蛋白原指标，总分4分可诊断为DICoJAAM标准的特点是纳入SIRS评分、P1T减少比例,有研究表明P1T的突然减少往往先于凝血因子的消耗和纤维蛋白的降解,动态监测血小板变化率比绝对计数更有助于早期诊断DICo针对脓毒症人群的DIC诊断，有些研究者认为JAAM标准优于ISTH标准。Hayakawa等通过前瞻性研究比较了JAAM.JMHWxISTH(non-overtDIC)三个标准在74名重症患者中诊断DIC的

9、价值，JAAM标准和JMHW标准、非显性DIC标准相比分别有41.4%(24/5851.6%(32/62)的患者能更早诊断DIC1提示JAAM标准诊断DIC的敏感度更好。此外，研究发现与其他标准相比，JAAM标准预测死亡的敏感度最高(ISTH50%、JMHW51%.JAAM80%)JAAM积分与脏器功能损伤密切相关,随着JAAM积分增加，脓毒症患者中多器官功能障碍(mu1tip1eorgandysfunctionsyndrome,MODS)患病率也随之显著增加。因此，JAAM被推荐用来早期诊断脓毒症DIC以及指导多器官衰竭的早期治疗。4中国血栓与止血学会DIC评分系统(ChineseDICsc

10、oringsystem,CDSS)中国血栓与止血学会于2014年提出CDSS评分系统，并于2017年写入我国DIC诊断专家共识，该评分系统不仅纳入了P11D-二聚体、PT及APTT,纤维蛋白原，还纳入了DIC相关的基础疾病与临床表现，并强调每日计分动态监测DICo相比其他评分系统，CDSS的特点是在血液病患者中单独计算DIC评分，总分6分诊断DIC,其他原因总分7分诊断DICo关于CDSS的回顾性分析发现，在非血液病患者中，以ISTH为金标准，CDSS和JAAM相比,诊断DIC敏感度提高,特异度更好似JAAM为标准,CDSS和ISTH相比，诊断DIC敏感度较高，特异度相似。2017年一项纳入7

11、53例患者的多中心、前瞻性研究对CDSS评分系统进行了验证，该研究表明在感染组和非感染组中，CDSS的DIC诊断率均高于JMHW和ISTH,但低于JAAM;CDSS预测死亡的敏感度在感染组高于JMHW,在非感染组高于ISTH。一项纳入1076名患者的多中心、前瞻性研究表明CDSS与ISTHxJMHW评分系统相比，D1C诊断一致率接近80%,28d全因病死率最高(36.5%工因此,CDSS对脓毒症DIC的诊断效果可能介于JAAM和ISTH之间，判断预后的价值可能优于ISTHo5脓毒症诱导凝血病的诊断标准(Sepsis-inducedcoagu1opathy,SIC)随着脓毒症3.0定义的发布Jb

12、a等于2017年提出了脓毒症诱导凝血病(SIC)的诊断标准，这是第一个专门针对脓毒症凝血紊乱设计的评分系统。该标准纳入INRxP1T和序贯器官衰竭(sequentia1organfai1ureassessment,SOFA)评分，总评分4分可诊断SIC;其中SOFA总分为呼吸、循环、肝脏、肾脏四项SOFA分数之和，因纳入SoFA评分是为了确认脓毒症的存在,即使SOFA评分大于2分，SOFA的得分也仅限于2分。SIC积分简便且易于临床筛查凝血紊乱。一项评价重组血栓调节蛋白（rsTM）治疗脓毒症的回顾性研究发现，有1332例患者符合JAAM标准，902例患者符合SIC标准，两种标准对应的病死率分别

13、为34.7%和38.4%,SIC标准能筛选出更高死亡风险的患者，可能适合筛选抗凝受益患者。但也有研究认为SIC标准敏感度过高，会导致过度的抗凝治疗。为了进一步验证SIC标准的价值，He1ms等在一项纳入582例脓毒性休克患者的前瞻性研究中发现，与单独使用JAAM标准或ISTH显性DIC标准相比，SIC与二者结合不能提高诊断DIC的敏感度和特异度。另一项回顾性研究发现，在脓毒症休克需要使用血管升压药的患者中，SIC评分可能有助于诊断致死性凝血障碍。ISTH标准和SIC的组合可以克服ISTH标准的低敏感度和补偿SIC的低特异度。因此，Iba等建议对脓毒症患者使用两步法序贯诊断，第一步根据S1C评分

14、进行DIC筛查；若患者符合SIC标准,第二步计算显性DIC评分，这样逻辑上能够在不遗漏DIC患者的情况下及早启动治疗。6脓毒症相关凝血病的诊断标准（Sepsis-associatedcoagu1opathy,SAC）脓毒症相关凝血病（SAC）代表与严重感染相关的凝血功能紊乱。Patrick等在一项回顾性研究中评估了SAC预测住院死亡风险的价值，SAC评分纳入P1T以及PT-INR两个指标根据INR和P1T将脓毒症患者分为四个等级：轻度、中度、重度SAC和无SAC。轻度SAC定义为INR1.2且1.4加上血小板计数150,0001但100OOO1;中度SAC定义为INR1.4但1.6或血小板计数

15、100,0001但80OOO1;重度SAC定义为INR1.6,血小板计数800001o研究结果表明SAC和脓毒症患者死亡风险密切相关,预测住院死亡风险的优势比(OR应1.33到2.14之间。Umemura等提出凝血障碍和疾病严重程度是脓毒症选择抗凝目标人群的关键因素。1yonS等提出中度和重度SAC患者可能是潜在的脓毒症抗凝获益人群。为了进一步验证SAC的价值，Yamakawa等进行了一项纳入1892例脓毒症患者的验证研究，结果发现SAC和ISTH显性DIC标准的DIC诊断率仅为SIC与JAAM标准的一半,因此SAC和ISTH标准很可能会遗漏一些脓毒症抗凝受益患者，并不适合指导脓毒症凝血紊乱的

16、抗凝治疗。7新型凝血分子标志物随着对脓毒症凝血紊乱机制的认识加深，代表内皮损伤和凝血紊乱特征的分子标志物逐渐用来协助早期诊断脓毒症DIC:凝血酶-凝血酶原复合物(TAT)在脓毒症早期明显升高，可以反映凝血激活状态；可溶性血栓调节蛋白(so1ub1ethrombomodu1in,sTM)在内皮细胞损伤时释放入血，削弱了内皮和蛋白C的抗凝功能，是脓毒症凝血紊乱的特征表现；组织纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活物抑制齐人复合物(tissuep1asminogenactivator-inhibitorcomp1ex,t-PAIC)水平升高反映了纤溶抑制，与微血管纤维蛋白沉积密切相关，是脓毒症凝血紊乱的典型特征；2纤溶酶抑制物-纤溶酶复合物(2-p1asmininhibitor-p1asmincomp1ex,PIC)反映了纤溶酶水平，在不同的基础疾病中作用有所不同。STM和t-PAIC与脓毒症患者不良预后相关,STM有助于DIC的早期预测。相比单独使用分子标志物，联