2023肿瘤相关成纤维细胞在结直肠癌发生与发展及化疗耐药中的作用研究进展.docx

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1、2023肿瘤相关成纤维细胞在结直肠癌发生与发展及化疗耐药中的作用研究进展摘要结直肠癌在全球范围内占据发病谱第三位和死因谱第二位。结直肠癌的发生发展与肿瘤微环境息息相关，其中癌症相关成纤维细胞具有控制癌症进展的特性。对癌症相关成纤维细胞的进一步理解可能有助于发展新型的癌症诊断、治疗方法与预后模型。本文介绍了癌症相关成纤维细胞的来源和异质性，总结了癌症相关成纤维细胞在结直肠癌生长、侵袭转移、细胞外基质的重塑、血管生成、肿瘤免疫和化疗耐药方面的作用，以及靶向治疗的新进展。结直肠癌(co1orecta1cancerzCRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之-,欧美的结直肠癌发病率和死亡率在不断下降，而我国的

2、结直肠癌发病率和死亡率在不断上升,且成为我国癌症死因的五大原因之一1o肿瘤微环境包括免疫细胞、基质细胞、细胞分泌的产物、细胞外基质(extrace11u1armatrix,ECM)以及血管。成纤维细胞作为结缔组织中普遍存在的间充质细胞，具有调节ECM的合成、降解，以及通过分泌可溶性因子(包括细胞因子、趋化因子和生长因子)来调节细胞间通讯的功能。在肿瘤微环境中，癌症相关成纤维细胞(cancer-associatedfibrob1asts,CAFs)的激活与肿瘤细胞转移、治疗反应和患者预后相关。一.结直肠癌CAFS的来源及特性人体内成纤维细胞可分化为不同的形态。随着解剖位置的差异，成纤维细胞之间存

3、在着巨大的系统性差异2。CAFs可以由以下几种细胞分化而来：局部组织常驻的间充质基质细胞3、骨髓间充质干细胞4、上皮细胞5、内皮细胞6、脂肪细胞7,8、周细胞9、星状细胞10,11等。Kobayashi等12通过在结肠炎相关CRC小鼠模型中谱系追踪发现MCAM+ACTA2+CAFS来自于结肠表达隐窝周围瘦素受体(intestina1pericrypta11eptinreceptorz1epR)的细胞。由于大部分的研究是基于体外或动物模型，且缺乏具体的机制阐述，对于人体内CAFs的确切来源仍需不断地探索。正常的成纤维细胞会在诸如转化生长因子-(transforminggrowthfactor-,

4、TGF-)13z血小板衍生生长因子(p1ate1et-derivedgrowthfactor,PDGF),SonicHedgehogf14J1-1I1-615,缺氧16筹的刺激下激活成为CAFs。近年来，1i等17发现NOdaI,即TGF超家族成员通过Smad2Snai1途径显著地将正常成纤维细胞向促进黑色素瘤和结直肠癌的CAFs方向转化。FranZ4等18证明在结直肠癌中I1-34可以诱导正常成纤维细胞获得与CAFS相似的细胞表型，而CAFS中I1-34的敲除降低了其致瘤特性。大部分的研究证明CAFs对肿瘤的发生发展具有促进作用，但也有证据表明其抑瘤特性，如OZdemir等19发现癌症相关成

5、纤维细胞的缺失会诱发免疫抑制并加速胰腺癌的发生并降低存活率。鉴于此，在靶向结直肠癌相关成纤维细胞治疗时也应谨慎。用来区别CAFs和正常成纤维细胞的标记物包括：成纤维细胞特异性蛋白-1(fibrob1ast-specificprotein1zFSP1)、波形蛋白(vimentin)、-平滑肌肌动蛋白(-smooth-musc1eactin,-SMA)、I型前胶原(proco11agenI)、成纤维细胞活化蛋白(fibrob1astactivationprotein,FAP)、血小板衍生生长因子受体(p1ate1et-derivedgrowthfactorreceptor-,PDGFRa)xPDG

6、FR等，但是这些标记物的特异性并不高。二、CAFS在结直肠癌中的异质性正如上文所提及，目前没有一个单一的标记可以定义完整的CAFs,也不能将CAFs与所有其他细胞类型区分开来。关于CAFs的研究正面临着标志物、功能方面的异质性问题。Kobayashi等20通过回顾与总结提出了一个基于功能的CAFs新分类：促瘤CAFs(tumour-promotingCAFszpCAFs)、抑瘤CAFs(tumour-retardingCAFszrCAFs)和既不促进也不延缓肿瘤进展的中性CAFs(neutra1CAFs,nCAFs)o1i等21从来自正常肠黏膜及结直肠癌的样本中对肿瘤及其微环境进行单细胞RNA

7、测序，确定了两个不同的CAFs亚群，即CAF-A和CAF-B,CAF-A细胞表达与细胞外基质重塑相关的基因，可能是一种独立亚型或介于正常成纤维细胞和CAF-B细胞的中间态,而CAF-B细胞表达细胞骨架基因和其他已矢口的肌成纤维细胞标记物包括AcTA2、TAG1N和PDGFAoYang等22在转移和非转移结直肠癌患者样本中分析得出CAFs的四种亚型：基质CAFs(MCAFs)、血管CAFs(vCAFs)、肌纤维母细胞CAFs(MyCAFs)和炎症性CAFs(iCAF)。目前已有的分类方式大多是从单细胞转录组角度来看，今后需要从表观遗传学、空间转录组学等角度进一步探索，为CAFS异质性的了解提出新

8、的见解。三、CAFS在结直肠癌进展中的作用讨论肿瘤的增殖侵袭离不开肿瘤微环境的协助,而CAFS作为其中的一员,在多个方面助长了肿瘤对人体的侵略。1. CAFs在结直肠癌生长中的作用CAFs可以分泌细胞因子、生长因子等促进癌细胞增殖。研究者对人类癌症数据库进行分析，发现I1-11+成纤维细胞的基因在结直肠癌中的高表达，并与无复发生存率降低相关，在小鼠肿瘤和急性结肠炎模型，发现11_-11+成纤维细胞通过分泌11_-11激活肿瘤细胞和成纤维细胞,从而在肿瘤微环境中构成肿瘤细胞和成纤维细胞之间的前馈环23oIGF1可以与胰岛素样生长因子1受体(insu1in-1ikegrowthfactor1rec

9、eptor,IGF-1R)结合，激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信号通路，促进癌细胞生长和存活24。CAFs可以为癌细胞生长提供原料。新的研究发现，结直肠癌细胞诱导的氧化应激可以刺激CAFs的自噬，进而导致糖酵解和减少氧化磷酸化,CAFs通过糖酵解途径产生大量高能中间代谢物（丙酮酸、乳酸）,为合成肿瘤生长和增殖过程中所需蛋白质和脂类提供原料25。作为细胞通讯的工具肿瘤衍生的细胞外囊泡（extrace11u1arvesic1es,EVs）可以将正常成纤维细胞重编码为CAFs26,反过来,CAFs也可以通过EVs传递如m很NA27128、1ncRNA29等促进癌细

10、胞的增殖。2. CAFs在结直肠癌侵袭转移中的作用CAFs促进结直肠癌转移的机制包括：促上皮间质化，血管生成,ECM的重塑，自身的转移以及细胞因子、外泌体等的分泌来激活多种促进转移的信号通路。癌细胞分泌的外泌体可以刺激成纤维细胞向CAFs转化，反过来，CAFs分泌的外泌体促进CRC的进展。CAFs分泌的外泌体将1INC00659转运至CRC细胞,可能涉及miR-342-3pANXA2轴促进CRC细胞的进展29。CAFs分泌的外泌体还可以增强癌细胞干性30。研究还发现内源性Wnts控制成纤维细胞分化成不同亚型，在胰腺癌中MyCAFs限制肿瘤生长19,而结肠癌中iCAFs诱导肿瘤细胞EMT31oC

11、AFs分泌的趋化因子、细胞因子和生长因子，如CXC11232、CXC1533、HGF34x表皮生长因子（EGF）35,胰岛素样生长因子（IGF）36xI1-637.I1-1123也可以增强癌细胞干性或介导EMToCAFs还可以通过波形蛋白的过度表达和E-钙粘蛋白的下调实现脂质重编程，分泌脂质代谢物，这些代谢物可以被CRC细胞吸收并促进转移38。ECM重塑与血管生成将在下文详述。3. CAFs在结直肠癌血管生成中的作用血管生成过程包括基底层和ECM的破坏、内皮细胞的增殖和迁移、新生血管的萌发和血管成熟。促血管生成因子和抗血管生成因子的平衡改变会导致肿瘤血管生成。肿瘤血管生成不仅由癌细胞介导，还由

12、肿瘤基质中的CAFs和免疫细胞介导。CAFs可以通过直接生成促血管生成因子以及ECM重塑的方式间接促进血管的生成。研究者发现从结肠癌中分离的间质成纤维细胞可以产生大量的I1-6,结肠癌细胞通过间质成纤维细胞增强I1-6的产生,而I1-6可促进成纤维细胞产生VEGF,从而诱导血管生成39。在结直肠腺癌中，CAFs分泌的EVs通过miR-135b-5pFOXO1轴促进结直肠癌细胞血管生成40。CRC中CAFs的Wnt2表达通过增加内皮细胞的迁移和侵袭，以及通过改变CAFS分泌促血管生成因子和重塑ECM,增强血管生成41目前，抗血管生成的靶向治疗卓有成效，但是耐药性的问题也层出不穷。4. CAFs与

13、肿瘤免疫肿瘤微环境对肿瘤免疫逃逸的影响可以从固有免疫和适应性免疫两个方面来看，具体体现在诱导巨噬细胞向M2型的转变，招募免疫抑制性的细胞，阻碍细胞毒性T细胞或自然杀伤细胞(natura1ki11erce11zNK)等。巨噬细胞主要分为两种不同的类型：经典激活(M1或I型井口交替激活(M2或型)巨噬细胞。M1巨噬细胞产生大量的促炎细胞因子和活性氧，并有能力协调Th1细胞抗肿瘤免疫反应。相反，M2巨噬细胞在肿瘤进展中发挥重要作用，促进组织修复和血管生成。NK细胞通过其细胞毒活性参与早期免疫应答，并通过分泌细胞因子和促进抗原提呈细胞成熟促进适应性免疫应答。研究发现CAFs可以通过分泌I1-8来吸引单

14、核细胞,进而促进巨噬细胞向M2型分化，与CAFs协同抑制NK细胞的功能42oCAFs对NK细胞的抑制作用可通过多种途径影响NK细胞的功能，包括NK受体的激活、细胞毒活性和细胞因子的产生43o树突状细胞(dendriticce11s,DCs)作为最重要的抗原提呈细胞群，对T细胞介导的抗肿瘤免疫的激活起着关键作用。CAFs分泌的WNT2通过SOCS3p-JAK2p-STAT3信号级联抑制DC介导的抗肿瘤T细胞反应44CAFs还可以通过抗原依赖性的方式，作为非专业APC,交叉呈现外源性合成长肽(synthetic1ongpeptides,S1P)衍生表位到新抗原特异性T细胞，直接抑制人结直肠癌肿瘤特

15、异性T细胞的功能45;加工和交叉递呈抗原，并且表达PD-12和FAS1以抗原特异性、抗原依赖性的方式杀死CD8+T细胞46o免疫检查点蛋白的上调是肿瘤免疫逃逸的主要机制之一。程序性死亡配体-1(PD-11)在CRC中的表达高于正常大肠上皮组织，PD-11表达高的患者预后较差。此外，CRC中PD-11的表达受TME的影响。作为TME的主要组成部分，CAFs可以作为免疫调节因子，产生免疫抑制的肿瘤微环境。CAFs通过AKT磷酸化上调CRC细胞中PD-11的表达，从而减少外周血单个核细胞对CRC细胞的杀伤47。在小鼠模型中发现CAFs还可以通过分泌CXC15促进小鼠癌细胞PD-11表达48。CAFs

16、能招募免疫抑制性的细胞。CD70+CAFs可以吸引Treg细胞的聚集49,而Treg细胞已被证明在结肠癌中具有抗肿瘤效应50o同样,PMN-MDSC也会被趋化到肿瘤微环境中51。5. CAFs与结直肠癌细胞胞外基质重塑CAFs通过生成ECM成分（包括胶原蛋白、蛋白聚糖、层粘连蛋白和透明质酸）以及蛋白酶（如基质金属蛋白酶）来重塑肿瘤基质。Ca1vo等52揭示了YAP转录因子的激活是CAFs的一个标志性特征，YAP是CAFs促进基质硬化、癌细胞侵袭和血管生成所必需的。YAP调控多种细胞骨架调控因子的表达，包括AN1N和DIAPH3,并控制MY19的蛋白水平，基质的硬化进一步增强了YAP的激活，从而建立了一个强化的前馈环