2023美罗培南降低丙戊酸钠血药浓度作用的可能机制.docx

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1、2023美罗培南降低丙戊酸钠血药浓度作用的可能机制丙戊酸钠(sodiumVaIproatezVPA),为常用的广谱抗癫痫药物之一，其抗癫痫机制尚未阐明，可能与增加脑内抑制性神经递质y-氨基丁酸(GABA)的浓度有关，因丙戊酸类药物及其代谢物既抑制GABA降解，又增加GABA合成。此外，本药作用于突触后感受器部位,模拟或加强GABA的抑制作用。因其抗癫痫谱广、临床效果好、起效快、复发率低、单药治疗即可很好控制病情等优点而被临床广泛应用。美罗培南(meropenem,MEM)为碳青霉烯类药物，因其抗菌谱广、抗菌活性强、对-内酰胺酶稳定及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。同

2、时，美罗培南说明书明确指出，美罗培南与丙戊酸钠合用会导致丙戊酸钠血药浓度降低。近来也不断有研究报道显示，碳青霉烯类药物和VPA可能存在相互作用，可引起VPA血药浓度降低到治疗浓度范围以下，导致VPA抗癫痫效果不佳。美罗培南降低丙戊酸钠血药浓度作用的可能机制1、碳青霉烯类抗菌药物可以杀灭肠道产酶细菌，阻止葡萄糖苗酸化的丙戊酸(VPA-G)水解为丙戊酸,减缓丙戊酸的肝肠循环；2、碳青霉烯类抗菌药物增加肝内葡萄糖醛酰转移酶活性，加速了丙戊酸的葡萄糖昔酸化；3、碳青霉烯类抗菌药物直接抑制丙戊酸在肠道吸收；4、碳青霉烯类抗菌药物改变丙戊酸血浆蛋白结合率，增加丙戊酸在红细胞内分布；5、碳青霉烯类抗菌药物抑

3、制红细胞向血浆泵出丙戊酸从而降低血浆内丙戊酸浓度。肠道(肠肝循环)坏的货吸收的环节球青一烯类抗生素(CBPMS)图1.丙戊酸的药代动力学特征及两者相互作用目前已发表的临床研究结果1)丙戊酸钠联用碳青霉烯类药物后，美罗培南使其血药浓度下降(83.27.8)%,亚胺培南使其血药浓度下降(71.75.3)%,其中，美罗培南比亚胺培南致其下降更明显。2)碳青霉烯类药物与丙戊酸钠联用后，丙戊酸钠血药浓度开始降低时间在(1.20.4)d(美罗培南)和(1.70.6)d(亚胺培南),说明两者联用后即开始显现，而在第4天左右降至稳态低值。3)停用碳青霉烯类药物后,药浓度逐渐恢复，因患者个体差异较大，恢复时间在

4、418d不等，停用美罗培南平均需要(9.53.8)d恢复，停用亚胺培南平均需要(6.31.5)d恢复。4)增加丙戊酸钠给药剂量对血药浓度变化影响不明显。研究表明两药的相互作用为非剂量依赖性，增加丙戊酸钠的剂量可能出现丙戊酸钠剂量相关性不良反应。总结从安全、有效角度上讲：碳青霉烯类与丙戊酸钠联合使用，会导致丙戊酸钠疗效下降甚至无效，不能起到预防和控制癫痫的作用；从经济学角度上讲：两者联用，在丙戊酸钠血药浓度低于正常有效范围时持续使用，会导致药物的浪费，增加患者经济负担。因此，基于各方面的考虑，建议如下：对于需要使用丙戊酸钠经验性预防或治疗癫痫者，禁止联合使用美罗培南、帕尼培南、厄他培南，慎用于联

5、合亚胺培南西司他丁钠。必须联合亚胺培南西司他丁钠时，连续监测丙戊酸钠血药浓度，对于血药浓度持续低于目标范围的，停止使用。根据患者感染程度，将碳青霉烯类抗菌药物更换为其他抗菌药物。可以考虑使用替加环素或多粘菌素作为替代品，以覆盖G-菌；化脓性脑膜炎合并癫痫的患者而言，可考虑换用头抱唾月亏.头抱曲松等血脑屏障穿透性较好的药物。必须使用碳青霉烯类抗菌药物者，评估患者癫痫发作的风险，对于高风险人群5（如有癫痫史、颅脑肿瘤位于前运动皮层、术区重度水肿等）调整为其他抗癫痫药物，如可选静脉注射药物：苯巴比妥钠；口服药物：奥卡西平、左乙拉西坦、和卡马西平等1。其他低风险人群可暂不使用抗癫痫药物。参考文献：1.

6、 中国抗癫痫协会专家组,白页脑疾病手术后抗癫痫药物应用的专家共识（试行），中华神经外科杂志2012年28卷7期。2. OmodaKzMurakamiTzYumotoRzeta1.IncreasederythrocytedistributionofVa1proicacidinpharmacokineticinteractionwithCarbapenemantibioticsinratandhuman.JPharmSciz2005f94（8）:1685-1693.3. SuzukiE,YamamuraNzOguraY1eta1.Identificationofva1proicacidg1ucuronidehydro1aseasakeyenzymefortheinteractionofva1proicacidwithCarbapenemantibiotics.DrugMetabDiSPoS,2010,38(9):1538-1544.