2023抗抑郁药对记忆功能影响研究进展.docx

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1、2023抗抑郁药对记忆功能影响研究进展抑郁症是以情绪低落、兴趣减退、快感缺失为主要临床表现的一类常见精神疾病。流行病学调查发现，我国抑郁症的终生患病率为6.8%,12个月患病率为3.6%o近年来，由于新型冠状病毒感染疫情的影响，抑郁症的患病率在全球范围内呈上升的趋势。抑郁症不仅给患者及其家庭带来沉重的负担，也给社会带来了巨大的经济负担。根据世界卫生组织的预测，到2030年抑郁症将成为全球疾病负担的首要原因。一项荟萃分析显示，抑郁症患者存在广泛认知功能受损，且独立于抑郁症状。医疗负担研究显示,与无认知功能受损的抑郁症患者相比，有认知功能损害的患者前期医疗总花费明显增加。认知功能是人脑接收外界信息

2、，经过加工处理，在此基础上形成解决问题、完成任务的综合能力。认知功能障碍包括注意力、执行功能、记忆功能、处理速度的损害。抑郁症患者存在显著的记忆障碍，主要体现在短时记忆和瞬时记忆能力的下降以及在回忆、再认方面的困难。学习和记忆过程与多种神经递质如5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT5去甲肾上腺素(norepinephrine,NE),乙酰胆碱acety1cho1ine)相关，具体机制尚不清楚，而这些神经递质系统受大多数抗抑郁药影响。抗抑郁药如何影响抑郁症患者的记忆功能目前尚无定论。本文以depression,memory,cognition,antidepressant

3、,anticho1inergic,trazodone,Vortioxetine,ven1afaxine,sertra1ine,ketaminezagome1atine等为检索词在PubMed数据库中进行检索，检索时间为建库至2023年1月。通过阅读文献标题、摘要和全文进行筛选,纳入标准：研究内容与抗抑郁药对记忆功能影响相关的文献，排除标准：与本文主题相关性差、相对陈旧的文献。根据纳入和排除标准，最终纳入38篇相关文献。一、损害记忆功能的抗抑郁药1 .三环类抗抑郁药(tricyc1icantidepressantszTCA):TCA是最早使用的抗抑郁药之一，不仅可以抑制5-HT和NE突触前膜的再

4、摄取，还有抗胆碱能作用。临床使用的TCA,包括阿米替林、多塞平、氯米帕明、丙咪嗪等。因其抗胆碱能效应强，对毒蕈碱受体有很高的亲和力，可以加重记忆损害，以及其不良反应和安全性方面的问题限制了临床大规模使用，目前主要用于重度抑郁症。1项抗抑郁药对缓解期抑郁症患者认知功能影响的研究显示，韦氏记忆量表测评结果提示患者普遍存在言语记忆和逻辑记忆受损；未服药患者视觉记忆与健康组相比无差异，而使用TCA的患者得分显著低于健康组，提示TCA会加重记忆功能损害。有研究显示快速动眼和慢波睡眠在记忆巩固中起重要作用，抑郁患者的记忆巩固受损可能与睡眠结构有关。Goerke等研究显示，阿米替林损害健康受试者的程序记忆巩

5、固，提示抗胆碱能抑郁药阿米替林可能是通过抑制快速动眼睡酶口高胆碱能大脑活性，从而影响记忆巩固。2 .5-HT受体拮抗和再摄取抑制剂（5-HTreceptorantagonismandreuptakeinhibitors,SARI):曲嘤酮是SARI类药物,临床上广泛用于治疗抑郁症和改善睡眠。曲嘤酮低剂量使用时抑制5-HT2A受体、组胺H1受体和肾上腺素Od受体改善睡眠障碍，高剂量时抑制5-HT转运体(serotonintransporter,SERT)发挥抗抑郁作用。与安慰剂相比，50mg曲嘤酮睡前给药改善了原发性失眠患者的睡眠质量，但其短期记忆和言语学习受到损害；1项对社区老年女性的调查研究

6、发现，与未服用抗抑郁药的抑郁症患者相比，服用曲嘤酮的患者发生轻度认知障碍和痴呆的风险增加了3倍以上，提示曲嘤酮在临床使用中有导致记忆受损的风险，但目前曲嘤酮对记忆的调控机制尚不清楚。然而，有临床前研究发现曲嘤酮在神经退行性疾病模型中表现出了改善记忆缺陷和神经保护作用。1项以曲嘤酮对认知功能影响为主要观察指标的研究显示,曲理酮治疗后显著改善了患者在蒙特利尔认知评估量表中体现的回忆能力，并认为其与睡眠质量提高相关。二、改善记忆功能的抗抑郁药1 .5-HT调节剂和激动剂：沃替西汀，又名伏硫西汀，是一种新型多模式抗抑郁药，是5-HT3、5-HT7和5-HT1D受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5

7、-HT1A受体激动剂和SERT抑制剂。2013年9月30日由FDA批准上市，用于成人抑郁症的治疗，同时可以改善抑郁症患者的认知功能。临床前研究和临床数据均显示沃替西汀具有抗抑郁和改善记忆功能的作用。在阿尔茨海默病(A1zheimersdisease,AD)动物模型中沃替西汀可以通过增加海马中突触素和突触后密度蛋白95及抗炎因子TGF-1的水平改善记忆功能缺陷13,14,沃替西汀还能上调脑源性神经影响因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)和酪氨酸激酶B水平(tyrosinekinaseB,TrkB)改善抑郁大鼠的抑郁行为和记忆受损。临床研究显示，沃替西汀

8、治疗后抑郁患者工作记忆的改善可能与较高的基线期血浆BDNF水平有关。影像学结果发现，抑郁症缓解患者在工作记忆任务期间，沃替西汀治疗2周后可以降低右侧背外侧前额叶皮质和左侧海马中的血氧依赖水平信号，使其朝着与抑郁症相反的方向改变，认知缺陷自评量表反映患者的主观认知功能较前显著改善，表明沃替西汀对认知功能和工作记忆相关的神经结构有直接作用。有文献显示，沃替西汀的促认知作用与调节神经可塑性、对多种神经递质调节系统产生作用有关，但其机制尚不完全清楚，未来应进一步探索其对记忆功能影响的分子机制。2 .选择性5-HT和NE再摄取抑制剂(serotoninandnorepinephrinereuptakei

9、nhibitors,SNRI)SNRI也称为双通道阻滞剂，对多巴胺再摄取有较弱的抑制作用，对其他受体的活性很低，尤其是胆碱受体、/邛肾上腺素受体。临床常用的SNRI药物，包括度洛西汀和文拉法辛。在慢性固定刺激(chronicimmobi1isationstress,CIS)诱导的小鼠模型中，度洛西汀治疗后CIS小鼠在迷宫中的自发交替行为显著增加，且对空间记忆的改善呈剂量依赖性，研究提示度洛西汀的神经保护作用可能与显著降低皮质与海马氧化应激、乙酰胆碱酯酶活性和谷氨酸水平有关，但需更多的研究来验证此结果。通过Rey听觉词语学习测试Reyauditoryverba11earningtest,RAV1

10、T)发现，老年抑郁症患者经度洛西汀治疗后在延迟回忆方面的变化显著优于安慰剂，路径分析表明，其对记忆功能的影响主要是直接效应，独立于情绪症状。通过Y迷宫测试发现,文拉法辛可以改善异氟酸诱导小鼠出现的记忆缺陷，研究表明文拉法辛可能是通过降低炎症因子I1-1林口I1-6的表达水平表现出神经保护作用。在精神分裂症谱系障碍和双相情感障碍患者中发现，文拉法辛及其代谢物血清学浓度与言语记忆中的即时回忆和延迟回忆正相关。度洛西汀和文拉法辛的剂量依赖性可能与其低剂量时抑制5-HT再摄取,进一步增加剂量时才会发挥NE能效应有关，5-HT和NE在海马中形成协同作用，有利于更高水平的记忆恢复。3 .选择性5-HT再摄

11、取抑制剂(se1ectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRI)SSRI作为新型抗抑郁药，与传统的TCA和单胺氧化酶抑制剂相比，凭借其安全性和耐受性方面的优势成为一线推荐药物，是目前临床最常使用的抗抑郁药。SSRI对5-HT有高选择性，可以改善因突触间隙5-HT水平降低导致的记忆损害。目前已有SSRI对记忆功能影响的研究，但在此类别下同时比较几种抗抑郁药对记忆功能影响的研究较少。动物实验发现，接受帕罗西汀治疗6个月后显著恢复了AD模型小鼠在条件性恐惧实验中的木僵时间，研究表明帕罗西汀对记忆功能的改善可能是通过恢复谷氨酸受体(G1uN2A)的表达实现的。采用神经心理

12、状态评定量表(Repeatab1eBatteryforNeuropsycho1ogica1Status,RBANS)评估首次发病晚期抑郁症患者的认知功能，艾司西酥普兰或舍曲林治疗8周后患者RBANS得分显著降低且2种药物对即时记忆和延迟记忆的改善显著优于安慰剂。现有的关于SSRI对记忆功能影响的研究结论并不一致。新物体识别实验(Nove1ObjectRecognition,NOR)用于评估记忆功能，氟西以改善AD模型小鼠的记忆缺陷，但Sadegzadeh等发现服用氟西汀的幼年小鼠在NOR中却对新物体探索时间显著下降，提示其可能会导致记忆受损。然而，这2项动物实验并没有使用抑郁模型，因此有必要进

13、一步在抑郁模型及临床中研究SSRI对记忆功能的影响及机制。4 .褪黑素受体激动剂和5-HT2C受体拮抗剂：阿戈美拉汀，褪黑素能MT1和MT2受体激动剂和5-HT2C受体拮抗剂，是一种基于褪黑素能而非单胺递质系统作用机制的抗抑郁药，不仅可以改善抑郁症状，其抗抑郁效果与目前使用的抗抑郁药疗效相似。相比于其他抗抑郁药，还具有抗焦虑和改善昼夜节律的特性。临床前研究发现，阿戈美拉;丁可能是治疗记忆障碍的一种新型抗抑郁药。预先对大鼠进行阿戈美拉汀处理，通过多项行为学测试发现，经4周慢性束缚应激后的大鼠在抑郁行为和记忆障碍方面均有显著改善。慢性社交挫败应激（chronicsocia1defeatstress

14、,CSDS）可以诱导啮齿动物出现认知障碍，50mg/kg阿戈美拉汀连续21d腹腔注射后显著提高了CSDS小鼠在NOR中的识别指数，提示阿戈美拉汀可能是通过影响海马BDNFIV和MAP-2等基因表达改善小鼠的情景记忆。目前关于阿戈美拉汀对抑郁症患者记忆功能影响的临床研究较少，有研究发现25mg/d阿戈美拉汀显著增强了健康志愿者的情绪记忆，但阿戈美拉汀对啮齿动物记忆功能体现出的有益作用或许有利于治疗抑郁症患者的记忆缺陷。因此有必要在临床环境中验证其对记忆功能的潜在影响。由于阿戈美拉汀存在诱发肝损害的风险，肝功能不全的抑郁症患者禁用，在治疗过程中需仔细监测肝功能，不过这种损伤是可逆的。与其他抗抑郁药

15、物相比，阿戈美拉汀因不良反应停药的相对风险更低。5 .氯胺酮：氯胺酮是一种分离性麻醉剂，是非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，由等比例的（S）和（R）2种对映异构体组成的外消旋混合物。因临床发现亚麻醉剂量的氯胺酮静脉注射可以快速缓解抑郁症状而备受关注。之前观点一直认为氯胺酮对认知功能有负性作用，随着研究深入,这种观念已经发生转变。目前认为当氯胺酮频繁、大剂量使用时会导致认知障碍，但在亚麻醉治疗剂量下使用不仅不会损害认知功能，还可以改善认知功能。临床前研究显示，氯胺酮显著增加了CSDS雄性小鼠在Y迷宫中的自发交替次数和恐惧实验中的木僵时间，通过观察海马长时程增强效应和N-甲基-D-天冬氨酸

16、介导的兴奋性突触后电流等相关因子，发现氯胺酮改善抑郁小鼠的工作记忆和情景恐惧记忆的部分机制是调节海马突触可塑性。氯胺酮的代谢产物（2R,6R）-羟基去甲氯胺酮在啮齿动物模型中也表现出记忆保护作用。临床研究发现，难治性抑郁症患者在接受6次0.5mg/kg氯胺酮静脉注射后，视觉记忆和工作记忆较基线期有明显改善。有研究认为抑郁症患者认知功能受损与自杀行为有关，氯胺酮治疗后患者工作记忆的显著改善可能与其抗自杀意念相关。在比较氯胺酮与艾司氯胺酮对抑郁患者认知功能影响的研究中发现,通过RAV11韦氏成人智力量表子测验评估记忆功能,二者都对视觉空间记忆、情景记忆有改善作用。1项关于氯胺酮维持治疗的Meta分析表明，所报告的大多数患者的不良事件轻微且短暂，认知功能障碍和成瘾似乎并不常见。目前尚不清楚氯胺酮及其异构体、代谢物的疗效和安全性是否有临床差异，未来在探索氯胺酮维持治疗的同时也应长期随访，全面评估认知功能，以预防不良反应的可能性。三、总结临床研究中，对于同一种抗抑郁药对记忆功能影响结果不一致的原因，可以归因