2023复发性脑炎脑膜炎管理策略.docx
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1、2023复发性脑炎/脑膜炎管理策略脑炎包括感染性脑炎和非感染性脑炎,其中,感染性脑炎分为累及脑实质的脑炎和仅累及脑膜的脑膜炎,感染原因包括病毒、细菌、结核、真菌(隐球菌)、寄生虫等;非感染性脑炎以自身免疫性脑炎(AE)为主,原因包括药物、恶性肿瘤、良性肿瘤、自身免疫性疾病等。复发性脑膜炎通常为无菌性脑膜炎,梅奥诊所收集49例慢性特发性脑膜炎患者,对发病、诊断、治疗和尸检结果等临床数据进行评估,仅少数患者病因明确。宏基因组第二代测序技术(mNGS)、聚合酶链反应(PCR)等的发展,提高了脑膜炎确诊率。复发性脑膜炎定义为症状完全恢复后,再次出现2次头痛、发热和脑膜痉挛,并伴有脑脊液细胞数增多。脑膜
2、炎复发的病因有多种,许多慢性脑膜炎亦常有复发表现,二者在病程上不易区分。自2007年Da1mau等率先发现抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎后,其他自身免疫性脑炎相关抗体相继被发现,自身免疫性脑炎的诊断与治疗越来越规范,如何降低其复发率成为亟待解决的临床问题。对于此类患者,应采集详细的既往发作史、体格检查、药物应用情况、脑脊液和影像学检查结果,进一步行血清学抗体和特异性脑脊液病原学检测等。由于某些感染原因的罕见性、多样性以及大量非感染原因的存在,并不推荐经验性治疗,应制定个体化治疗方案。本文拟对感染性脑炎/脑膜炎中复发性细菌性脑膜炎、复发性真菌性脑膜炎、复发性病毒性脑炎/脑膜炎以及
3、非感染性脑炎中自身免疫性脑炎及其他一些自身免疫性疾病相关复发因素和复发后诊断与治疗进展进行综述,以期提高临床医师对此类疾病的认识,为个体化治疗提供思路。一、感染性脑炎/脑膜炎的复发1 .复发性细菌性脑膜炎复发性细菌性脑膜炎系不同微生物引起的2次或以上脑膜炎发作,或者经适当治疗后由同一病原体引起的多次发作。常见致病微生物为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌,复发率为5%-7%o易感因素包括颅脑创伤、脑脊液漏和免疫缺陷人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、免疫球蛋白G(IgG)亚类缺乏等,早期发现上述易感因素可预防复发。PCR技术识别脑脊液或血液中细菌DNA是快速和高度特异性检测方法,脑脊液mNGS
4、测序和宏基因组学亦可用于检测临床疑诊的细菌性脑膜炎。一项来自荷兰的研究提示,复发性细菌性脑膜炎应高度怀疑脑脊液漏,故手术修补屡口和接种疫苗可能对控制复发率有效。治疗方面,早期根据药敏试验结果选择合适的抗生素联合地塞米松辅助治疗可以很好地改善预后。VandeBeek等建议,高危患者需接种特定疫苗B型流行性感冒嗜血杆菌结合疫苗(H1B)、23价肺炎球菌多糖疫苗(PPV23)、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗等,尤其是第二次复发后和存在特定危险因素的患者(如脑脊液漏)。目前尚无证据支持预防性应用抗生素可以减少颅底骨折患者的脑膜炎复发。免疫治疗主要是减轻炎症反应和预防疾病永久性损伤,地塞米松是最常用
5、药物,但是对于难治性细菌性脑膜炎,长期应用糖皮质激素可以引起诸多并发症。新的免疫治疗方法有静脉注射免疫球蛋白(IV1g),以及一些正在研究的新兴靶点药物,如达托霉素、C5受体阻断剂等。2 .复发性真菌性脑膜炎复发性真菌性脑膜炎以隐球菌性脑膜炎(CM)最常见,定义为感染症状与体征恢复正常后再次出现,且经治疗脑脊液真菌培养转阴后再次培养检出隐球菌。隐球菌性脑膜炎复发的危险因素主要包括氟康嗖耐药性高、抗真菌药物剂量和疗程不足、抗逆转录病毒疗法(ART)疗程不足、感染(新的获得性感染、其他部位感染播散)、基线CD4T细胞计数减少。复发时脑脊液常表现为典型的淋巴细胞增多,伴蛋白定量升高和葡萄糖降低,且压
6、力明显升高。脑脊液mNGS测序对新病原体的检测、阳性检出率的提高和少见感染的诊断均有重要意义。研究显示,mNGS测序时间短,可以有效识别患者是否存在现状感染以及有效区分新型隐球菌、格特隐球菌及其他少见真菌,在中枢神经系统感染性疾病中具有重要作用。对于非H1V感染相关性隐球菌性脑膜炎,大多数复发是由于诱导或维持治疗期间药物剂量或疗程不足、依从性差、氟康嗖耐药性高等;此外,还与抗逆转录病毒治疗时间有关,非指导下停药、不规律用药或依从性较差等亦可引起复发,故脑膜炎症状出现前即应强调抗逆转录病毒疗法的重要性,尽早启动个体化抗逆转录病毒疗法。隐球菌性脑膜炎诊治专家共识推荐,无论是非HIV感染相关性还是H
7、IV感染相关性隐球菌性脑膜炎,一旦复发,两性霉素B联合氟胞嗜咤的剂量和疗程均应充足(4-10周的诱导期治疗和10-12周的巩固期治疗),并即刻开始联合抗真菌药物,推荐新的三嗖类药物如伊曲康理、伏立康嗖等与两性霉素B或氟胞嚓陡联合治疗方案;对于难治性隐球菌性脑膜炎,静脉滴注抗真菌药物无效时,可考虑鞘内或脑室内注射两性霉素B脱氧胆酸盐(AmB-D)o巩固期治疗可以选择高剂量氟康嘤(800-1200mgd)、伏立康嗖(200-400mg/次、2次/d威泊沙康哦200mg次、4次/d或400mg次、2次/d)。3 .复发性病毒性脑炎/脑膜炎病毒感染引起的神经系统损害表现为脑炎和脑膜炎症状,常见病毒为I
8、型和II型单纯疱疹病毒HSV-1和HSV-21水痘-带状疱疹病毒VZV)、EB病毒亦称人类疱疹病毒4型(HHV-4)、人类疱疹病毒6型(HHV-6)和寨卡病毒等,约90%的脑炎由HSV-1感染所致,脑膜炎的最常见病毒为HSV-2,其与复发性良性淋巴细胞性脑膜炎(RB1M,亦称MoI1aret脑膜炎和复发性无菌性脑膜炎)密切相关。HSV-1感染最常见的脑炎为单纯疱疹病毒性脑炎(HSE),复发性单纯疱疹病毒性脑炎定义为经抗病毒治疗后再次出现新的脑炎症状,如发热、精神行为异常、癫痫发作、自主神经功能障碍等,且根据既往文献报道首次发病至复发时间为数周至数年,复发率为5%-26%o病毒性脑炎的复发率和复
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