2023基础胰岛素胰升糖素样肽-1受体激动剂复方制剂用于治疗2型糖尿病的临床专家建议.docx

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1、2023基础胰岛素/胰升糖素样肽-1受体激动剂复方制剂用于治疗2型糖尿病的临床专家建议摘要我国糖尿病血糖控制达标率仍有待提高。降糖药物的疗效不佳、药物不良反应、治疗方案复杂致使患者依从性差是阻碍血糖达标的重要因素。采用机制互补的降糖药物联合方案，在增强疗效的同时减少药物不良反应，有利于患者实现并维持个体化的血糖控制目标。新型降糖药物基础胰岛素/胰升糖素样肽-1受体激动剂复方制剂具有降糖作用强、低血糖风险小、对体重影响小、注射次数少等特点。内分泌专家小组基于现有的研究证据和临床使用经验组织撰写S5出胰岛素/胰升糖素样肽-1受体激动剂复方制剂用于治疗2型糖尿病的临床专家建议，以期为临床医生规范使用

2、该类药物提供参考。要点：1 .基础胰岛素和胰升糖素样肽-I(G1P-I)受体激动剂(g1ucagOn-Iikepeptide-1receptoragonistG1P-IRA)两种药物联合,能针对2型糖尿病的病理生理缺陷发挥机制互补的作用，增强疗效并减少与单独使用基础胰岛素或G1P-1RA相关的不良反应。2 .对于口服降糖药血糖控制不佳的患者，基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂可以作为起始注射治疗选择之一；已经接受基础胰岛素或G1P-1RA治疗血糖控制不佳者，或者已经接受多针注射类降糖药治疗且胰岛功能尚好、希望减少注射次数者,可以转换为基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂治疗。3对于经口服降糖药、

3、基础胰岛素或G1P-1RA治疗血糖控制不佳的患者,启用基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂的疗效优于基础胰岛素或G1P-1RA治疗，起始基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂的胃肠道不良反应低于起始G1P-1RA治疗;对于经基础胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，转换为基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂的疗效和基础-餐时胰岛素方案相似,优于每日2次预混胰岛素方案，基础胰岛素G1P-1RA复方制剂的体重增加和低血糖发生风险更小。早期严格控制血糖安全达标对于预防和延缓糖尿病并发症具有十分重要的意义。虽然近年我国糖尿病血糖控制达标率较既往有所改善，但仍然面临着巨大的挑战1,2患者的血糖难以维持达标的原因除了2型

4、糖尿病(type2diabetesme11itgT2DM)复杂的病理生理机制和胰岛移田胞功能进行性衰退之外，临床惰性、治疗依从性以及药物不良反应也是影响血糖达标的重要因素3,4,5,6合理选择机制互补的降糖药物联合方案可以帮助患者更好地维持个体化的血糖控制目标和减少药物不良反应。选择药物时需考虑患者的伴发疾病、药物的低血糖风险、对体重的影响以及治疗费用等情况7。S5出胰岛素和G1P-IRA两种药物联合，机制互补，增强疗效同时减少各自的主要不良反应。新型降糖药物基础胰岛素G1P-1RA复方制剂为T2DM患者的血糖管理提供了一种有效、安全，而且简便的治疗选择。一、Sfi出胰岛素/G1P-1RA复方

5、制剂的降糖机制T2DM发病机制复杂，涉及多个组织器官的功能缺陷所导致的血糖稳态失衡3o慢性高血糖是T2DM的主要特征,空腹血糖和餐后血糖升高对HbA1C升高有独立贡献8o基础胰岛素和G1P-1RA以机制互补的方式纠正T2DM多种病理生理缺陷，可有效发挥降糖作用。通过补充外源性的基础胰岛素，增强骨骼肌对葡萄糖的摄取，抑制肝脏糖原分解和糖异生从而减少肝糖输出，可以有效控制空腹高血糖9。G1P-IRA具有多效性作用，包括葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛B细胞分泌胰岛素、抑制胰岛或田胞分泌胰高糖素、延缓胃排空以及在中枢神经系统诱导产生饱腹感等，从而发挥降糖和减重的作用10研究显示，G1P-IRA短效制剂如利司

6、那肽增加餐时胰岛素分泌和延缓胃排空的作用较强，可以明显降低餐后血糖；而长效制剂如利拉鲁肽对空腹血糖的作用更强10基础胰岛素与G1P-1RA联合可以针对与T2DM相关的多种病理缺陷发挥作用，包括肝脏和肌肉胰岛素抵抗、胰岛B细胞功能衰退、肠促胰素作用减弱、胰岛海胞功能异常、脂解作用增强、中枢神经递质功能障碍等。基础胰岛素G1P-1RA复方制剂的组成成分保留了各自的药代动力学特征和降糖疗效，每天1次注射，简便易行，可增加对治疗的依从性，提高生活质量11,12,13。二、S5出胰岛素/G1P-1RA复方制剂的临床应用使用基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂治疗时患者的血糖控制目标应遵循个体化的原则。大多

7、数成年非妊娠T2DM患者的血糖控制目标为空腹血糖(fastingp1asmag1ucose,FPG)4.47.0mmo1/1、餐后血糖(postprandia1p1asmag1ucose,PPG)10.0mmo1/1、HbA1C7.0%14;如条件允许，将FPG目标设定为4.46.1mmo1/1有助于进一步提高HbA1C达标率151 .适用人君耕口时机：T2DM患者在没有胰岛素和G1P-1RA使用禁忌证的前提下，可考虑以下人群：经生活方式和口服降糖药联合治疗3个月以上HbA1C仍未达标者；(2)接受基础胰岛素士口服降糖药治疗3个月以上HbA1C仍未达标者或HbA1C已达标但体重明显增加者;(3

8、)G1P-1RA口服降糖药充分剂量调整后治疗3个月以上HbAIC仍未达标者；(4)接受每日多针注射类降糖药治疗(包括每日多次胰岛素注射方案或基础胰岛素与G1P-IRA联合治疗)且胰岛功能尚好、希望减少注射次数者；(5)接受短期胰岛素强化治疗的患者高糖毒性得到纠正之后,部分患者可以选择基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂作为随访治疗方案。2 .临床应用和剂量调整方法:目前在我国已获批上市的基础胰岛素G1P-1RA复方制剂有两种(表1):德谷胰岛素利拉鲁肽注射液(IDeg1ira)和甘精胰岛素利司那肽注射液(iG1ar1ixi),均为预充式注射笔。在启用基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂治疗之前,应

9、停用先前治疗方案中的胰岛素、G1P-1RA和DPP-4抑制剂；起始剂量的确定应根据患者既往的降糖治疗方案和总体代谢情况；在该药起始治疗、转换治疗以及随后数周内密切监测血糖。IDeg1ira:经口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者，推荐起始剂量为10剂量单位；经G1P-1RA治疗或含基础胰岛素成分的任意胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，推荐起始剂量为16剂量单位；经基础胰岛素联合G1P-1RA治疗的患者当需要转换为该药治疗时,可根据患者的血糖状况和既往基础胰岛素的使用剂量，调整该药的剂量单位或进行等剂量单位转换。iG1ar1ixi:在患者所需甘精胰岛素剂量基础上进行滴定。利司那肽剂量随甘精胰岛素剂量增高

10、或降低，还取决于所使用注射笔的规格。当患者以注射笔(I)为起始、日需剂量20剂量单位时，则需继续使用注射笔()进行滴定。遵循个体化治疗原则，根据患者临床情况进行综合判断，选择适合患者的空腹血糖控制目标，依据自我监测空腹血糖值（连续测3天取平均值）调整基础胰岛素/G1P-1RA复方制剂的剂量（表3和表4）,每周调整12次，日最大剂量以不超过其中G1P-1RA的最大推荐剂量（利拉鲁肽1.8mg/d、利司那肽20gd）为准。口服降糖药的种类和剂量根据患者个体情况酌情选择和调整。三、Sfi出胰岛素/G1P-1RA复方制剂的疗效和安全性迄今尚无针对IGIar1ixi和IDeg1ira两种药物直接头对头比

11、较的临床研究。Cai等16的meta分析显示,相对于基线，IGIar1ixi和IDeg1ira两个治疗组间的绝对HbAK降幅没有显著差异。1ixi1an系列研究和DUA1系列研究分别证实了iG1ar1ixi和IDeg1ira在不同T2DM人群中的疗效和安全性。1 .降糖疗效：IDeg1ira:DUA1I17和DUA1IChina18研究显示，使用口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者分别添加IDeg1ira、德谷胰岛素、利拉鲁肽治疗,结果IDeg1ira治疗组的HbA1C降幅、血糖达标率、复合终点达标率均明显优于德谷胰岛素和利拉鲁肽治疗组，胃肠道反应低于利拉鲁肽治疗组。DUA1VI19研究还证实ID

12、eg1ira治疗能够获得更长久的血糖控制，在104周内，IDeg1ira治疗组有更少的患者转到强化治疗，远低于甘精胰岛素组（37%对66%）。DUA120和DUA1Chinaf21研究显示，基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者转换为IDeg1ira治疗的HbAIC降幅、血糖达标率、复合终点达标率优于德谷胰岛素剂量优化组。在DUA1V22研究中，使用甘精胰岛素联合二甲双服治疗血糖不达标的患者，转换为IDeg1ira的疗效和基础-餐时胰岛素方案相似。DUA1I23研究显示，最大剂量G1P-IRA+二甲双服士口比格列酮磺服类治疗后血糖仍然无法达标的患者，转换为IDeg1ira治疗相较于G1P

13、-1RA维持原治疗的HbA1C降幅更大。iG1ar1ixi:1ixi1an-Of24和1ixi1an-O-AP25研究显示,经口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者添加IGIar1ixi治疗,HbA1C降幅、血糖达标率（HbA1C7%）、复合终点达标率（HbA1C7%,且无体重增加和低血糖）均明显优于添加甘精胰岛素或利司那肽治疗组，且IGIar1ixi胃肠道不良反应发生率低于添加利司那肽治疗组。在1ixi1an-H26和1ixi1an-1-CNt27研究中，经基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者转换为iG1ar1ixi治疗，HbA1C降幅、血糖达标率、复合终点达标率均优于甘精胰岛素剂量优化组

14、。So1iMix28研究显示，基础胰岛素联合二甲双肌SG1T2i血糖不达标的患者，转换为iG1ar1ixi或每日2次门冬胰岛素30方案JGIar1ixi治疗组HbA1C降幅优于门冬胰岛素30治疗组，非劣效终点和优效终点达成，且复合终点达标率优于门冬胰岛素30治疗组。一项网络meta分析29显示，经基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者转换为iG1ar1ixi或基础胰岛素联合餐时胰岛素（13次d）方案，二者的降糖效果相似，IGIar1ixi治疗组体重增加更少。1ixi1an-Gt30研究观察了使用G1P-IRA联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者转换为iG1ar1ixi的疗效,结果显示iG1

15、ar1ixi治疗组的HbA1C降幅和复合终点达标率均显著优于原G1P-1RA维持治疗组。2 .低血糖：低血糖是胰岛素治疗的常见不良反应。基础胰岛素类似物模拟生理性基础胰岛素分泌，在良好控制空腹血糖的同时低血糖发生风险小。G1P-1RA的降糖机制是葡萄糖浓度依赖性的，单独使用很少引起低血糖。两者联合发生低血糖的风险较低。DUA1和1ixi1an系列研究显示zIDeg1ira和iG1ar1ixi治疗组的总体低血糖事件发生率与基础胰岛素组相似或更低20,21,26,27,显著低于基础-餐时胰岛素组22,29,高于G1P-1RA治疗组23,30观察性研究31和随机对照试验28均显示JDeg1ira和i

16、G1ar1ixi治疗组的低血糖事件发生率显著低于每日2次预混胰岛素治疗组。因此，相较于基础胰岛素，基础胰岛素G1P-1RA复方制剂能够减少胰岛素治疗带来的低血糖风险。3 .对体重的影响：体重增加与胰岛素治疗密切相关,而G1P-IRA治疗可减轻体重。有研究显示32,33,在达到相同的血糖控制目标时，与胰岛素治疗方案相比,G1P-1RA联合胰岛素治疗可减少胰岛素总量,因此可减少胰岛素所致的体重增加。DUA1和1ixi1an系列研究显示，无论是对口服降糖药治疗血糖控制不佳的患者，还是基础胰岛素联合口服降糖药治疗血糖不达标的患者，启用基础胰岛素G1P-1RA复方制剂治疗均较基础胰岛素20,21,26,27、基础-餐时胰岛素22,29、每日2次预混胰岛素28方案体重增加更少；G1P-1RA联合口