血液透析浓缩物临床评价注册审查指导原则（2023版）.docx

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1、0沱逐析澹偏扬临床评价注册多在韭哥国.刻本指导原则旨在指导注册申请人对血液透析浓缩物开展临床评价，同时也为技术审评部门审评血液透析浓缩物临床评价资料提供参考。本指导原则是对血液透析浓缩物临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原

2、则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展,本指导原则的相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围与基本信息本指导原则适用于对急慢性肾功能衰竭患者进行血液透析或血液透析滤过治疗时使用的血液透析浓缩物。血液透析浓缩物通常由A剂和B剂组成，临床使用时按照说明书规定的A剂、B剂与透析用水的配合比例使用。按现行医疗器械分类目录，血液透析浓缩物分类编码为IO-O4-01,管理类别为I类。A剂通常为酸性血液透析浓缩物，一般由氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、冰醋酸（或枸椽酸）等组成。B剂为碳酸氢盐血液透析浓缩物，一般由碳酸氢钠或碳酸氢钠加氯化钠组成。血液

3、透析浓缩物常见供给状态是液体或粉剂。粉剂包括普通粉剂和在线使用联机B干粉两种，前者需要溶解形成浓缩液后使用，后者在配套使用的透析机上直接溶解并与A剂及透析用水混合生成透析液使用。在线使用联机B干粉产品通常仅包含碳酸氢钠一种成分。还可根据血液透析浓缩物配制成的透析液成分或离子浓度不同分为不同类型，例如根据钙离子浓度的不同分为高钙（1.75mmo11）、普通钙（1.5mmo11）、低钙（1.25mmo11）等不同类型；根据是否含葡萄糖分为含糖、不含糖血液透析浓缩物；根据酸性浓缩物中酸根离子不同，可分为醋酸盐透析浓缩物、枸檬酸盐透析浓缩物等。二、同品种临床评价的基本要求（一）同品种医疗器械的选择注册

4、申请人需选择与申报产品适用范围相同，产品配方（如酸根离子）、终离子浓度（如高钙、普通钙、低钙）、供给状态和产品性能最为相似的产品作为同品种医疗器械。（二）适用范围的对比申报产品与同品种器械适用范围需相同，通常为用于急慢性肾功能衰竭患者的血液透析或血液透析滤过治疗。若申报产品为在线使用联机B干粉，注册申请人需明确配用透析机机型等信息。（三）技术特征的对比针对申报产品，注册申请人需将产品基本信息、产品性能等方面的信息与同品种器械进行比对，以证明申报产品具有相同的安全有效性。建议重点考虑以下内容，包括但不限于：1 .产品基本信息注册申请人需明确申报产品与同品种医疗器械A剂、B剂的供给状态（液体/粉剂

5、）、A剂、B剂与透析用水的混合比例、型号规格及装量。若申报产品的A剂、B剂均存在多个型号规格，应明确型号规格之间的配用关系。2 .产品重要性能指标需对比申报产品和同品种器械的重要性能指标，包括但不限于A剂和B剂各自的组成成分、各成分含量（如A剂和B剂为液体，则比较各成分的溶质浓度）、按照配用比例配制成透析液后的终离子浓度和PH值等。终离子浓度和PH值等重要性能指标需比较在相同测试条件下的具体检测数值，且终离子浓度需比较要求值的范围（即比较终离子浓度的上下限）。（四）差异部分的安全有效性证据若申报产品PH值、终离子浓度等性能指标与同品种医疗器械存在差异，注册申请人可通过增加同品种医疗器械，以论证

6、申报产品的安全有效性，例如：注册申请人如果选择适用范围、技术特性等与申报产品基本相同的医疗器械A作为同品种医疗器械，除醋酸根离子浓度不同外，其他成分及终离子浓度均相同，需考虑增加具有相同酸根离子的产品作为同品种医疗器械B。但同时需考虑增加同品种医疗器械而引入的新的差异性，如同品种医疗器械B的PH值等可能与申报产品不同或差异离子与其他离子的适配性不同等，需对差异部分进行分析，结合临床使用经验及已上市同类产品的情况，说明差异部分的临床可接受性。若注册申请人选择适用范围、技术特性等与申报产品基本相同的医疗器械A作为同品种医疗器械，但某个离子浓度的标称值及允差存在差异，如申报产品某个离子浓度上限高于同

7、品种医疗器械，可通过已上市同类产品的数据证明申报产品该离子浓度上下限仍在已获批产品的范围内。若为在线联机使用B干粉，需在配套使用的透析机上直接溶解并与A剂及透析用水混合生成透析液使用，可能存在溶解不完全或不稳定的问题，因此，针对在线使用联机B干粉，除上述要求外，还需验证申报产品的联机使用性能，在线使用联机B干粉产品应检测其联机使用性能，至少按产品说明书规定的临床适用机型、使用方式和最长使用时间，采用联机配制的方法配制透析液，从透析开始至透析结束，根据最长使用时间平均分配取样时间点（至少四个时间点），分别取各时间点制成的透析液作为检验液，检测PH值、溶质浓度。如存在联机袋、联机桶不同包装，以及最

8、长使用时间有区别时，应分别进行检验。（五）同品种医疗器械的临床数据同品种医疗器械的临床数据包括临床试验数据（如适用）、临床经验数据和临床文献数据。建议注册申请人关注血液透析浓缩物产品相关不良事件发生数据，如败血症、热原反应、急性溶血等，充分识别申报产品的相应风险，并确认其是否已得到合理控制，必要时在说明书中补充相应注意事项与警示信息。三、临床试验的基本要求若申报产品具有全新的组成成分、终离子浓度或申报产品具有全新的适用范围，或已有数据无法证明申报产品差异部分安全有效性的，需提交申报产品的临床试验数据。临床试验可参考医疗器械临床试验设计技术指导原则进行设计，若在境内开展临床试验，需符合医疗器械临

9、床试验质量管理规范的要求，参考医疗器械临床评价报告技术指导原则编制临床评价报告。在此基础上，结合该类产品已知的适用范围和设计特征，对临床试验设计提出以下建议，以下建议不能覆盖血液透析浓缩物的所有情形和未知情形。（一）临床试验设计类型建议选择随机、盲法（如适用）、平行对照的临床试验设计,可选用非劣效、优效、等效的比较类型。（二）试验人群根据申报产品预期使用的目标人群，确定研究的总体。对于该类产品已知的适用范围和设计特征，受试者通常为需进行血液透析治疗的慢性肾功能衰竭患者，处于稳定的维持性透析状态，如透析治疗每周3次、每次不少于4小时，维持至少3个月以上的患者。（三）临床评价指标试验设计的各项指标

10、需能够正确反映透析过程中的治疗作用和安全性问题，如电解质和酸碱平衡。主要评价指标可包括透析前、后K+、Na+.Ca2+.CP、CO2CP（二氧化碳结合力）或HCo3一、PH值的达标率（注册申请人需规定“达标”的定义并说明确定依据）；次要观察指标可包括透析前、后肌酎、尿素氮的下降率，以及透析前、后各离子浓度的检测值。如配方包含葡萄糖等成分，建议增加对应成分及预期使用效果的观察项目。安全性评价项目可包括相关临床症状（如有无恶心、呕吐、头痛、抽搐）；生命体征指标（脉搏、血压、呼吸）；肝功能检查（A1T、AST、A1B）；血常规检查（P1T、WBC.HGB）；炎症状态指标（CRP）及临床试验过程中出现

11、的其他异常现象等。针对安全性评价指标，应提供透析前后的具体检测数值，并提供统计学描述及分析。安全性指标如出现异常且有临床意义的情形，需明确原因，记录患者有无出现相关的不良事件，论述此种情形是否可接受。此外，注册申请人需在临床试验报告中记录所有不良事件，包括发生时间、发生原因、处理措施及处理结果，分析不良事件与试验用器械的关系，论述不良事件是否可接受。（四）样本量计算样本量以临床试验的主要评价指标进行估算，样本量估算时，申请人需充分论述样本量计算参数的确定依据。样本量计算的相关要素包括临床试验的设计类型和比较类型、主要评价指标的类型和定义、主要评价指标有临床实际意义的界值、主要评价指标的相关参数

12、（如预期达标率等）、I类和类错误率以及预期的受试者脱落和方案违背的比例等。例如：当选择随机、对照、非劣效性临床试验设计时，如选择达标率（“达标”的受试者人数/受试者总人数X1OO%,将“达标”定义为经过一次透析后，K+、Na+、Ca2+.C,CO2CP（二氧化碳结合力）或HCO3一、PH值等均达到预先设定临床数值）为主要评价指标，假设对照产品透析达标率为98%,预计试验器械与对照器械的透析达标率相当，临床认可的非劣效界值为5%,则在显著性水平0.05（双侧）、80%把握度、考虑5%脱落率的情况下，每组需要130例受试者，两组共需要260例受试者。四、参考文献1国家药品监督管理局.医疗器械临床评

13、价技术指导原则：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2023年第73号Z.2国家药品监督管理局.医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则（2023）：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2023年第73号Z.3国家药品监督管理局.决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则（2023）：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2023年第73号Z.4国家药品监督管理局.医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则（2023）：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2023年第73号Z.5原国家食品药品监督管理总局.医疗器械临床试验设计指导原则（2018）：原国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号Z.6原国家食品药品监督管理总局.血液透析浓缩物产品注册技术审查指导原则：原国家食品药品监督管理总局通告2014年第6号Z.7原国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类目录：原国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号Z.8国家药品监督管理局，国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范：国家药品监督管理局国家卫生健康委员会2023年第28号Z.9王质刚.血液净化学（第4版）M.北京:北京科学技术出版社,2016.