最新：抗癫痫发作药物不良反应管理指南（2023）.docx

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1、最新：抗癫痫发作药物不良反应管理指南(2023)摘要癫痫是一种常见的神经系统疾病，病因复杂，发病机制尚未明确。为规范抗癫痫发作药物(anti-seizuremedication,ASM)不良反应的管理，中国抗癫痫协会青年委员会联合中国抗癫痫协会精准医学与药物不良反应监测专业委员会组织制定了抗癫痫发作药物不良反应管理指南(2023)，对于ASM在神经精神系统、心血管系统及胎儿方面的不良反应管理，解答了13个临床问题，以期指导我国各医疗机构的癫痫专科、儿童神经科、神经内科、神经外科医务工作者的临床实践。关键词：抗癫痫发作药物；癫痫；不良反应；管理指南正文癫痫是一种常见神经系统疾病，是神经元高度同步

2、化放电所致反复痫性发作的慢性疾病。其病因复杂，包括结构、遗传、感染、代谢、免疫及其他未知病因等【1】。目前对新诊断癫痫患者，抗癫痫发作药物(anti-seizuremedication,ASM)仍是治疗的基石，约70%患者通过ASM治疗,癫痫发作可得到良好控制2】。理想的ASM治疗是达到无发作或者尽可能少发作，几乎没有不良反应或仅有可耐受的不良反应，从而提高患者生活质量。尽管不同ASM的化学结构和作用机制不同，但有很多类似的不良反应。据统计，大约一半的癫痫患者面临药物不良反应的问题，包括困倦、记忆减退、步态不稳等。这些不良反应导致患者治疗依从性差，药物滴定困难，治疗剂量不达标，甚至停用，从而导

3、致治疗失败。充分认识ASM相关不良反应，早期识别其高危因素并进行有效管理，可以预防或减少不良反应的发生，提高癫痫患者的整体管理水平。因此，中国抗癫痫协会青年委员会和中国抗癫痫协会精准医学与药物不良反应监测专业委员会组织癫痫领域专家，包括儿童神经、神经内科、神经外科、循证医学等领域专家成立ASM不良反应管理指南制订专家工作组（简称工作组）。专家们在全面文献检索的基础上，以问题为导向，聚焦ASM在神经精神系统、心血管系统及胎儿不良反应方面的管理，涉及药物包括苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、氯硝西泮、奥卡西平、拉莫三嗪、丙戊酸、托口比酯、口比仑帕奈、左乙拉西坦、拉考沙胺、嗖尼沙胺、艾司利卡西平和布瓦西坦

4、等，经严格评估文献证据分级，反复讨论修改，历时15个月完成了ASM不良反应管理指南（简称本指南粕制订,对ASM不良反应相关临床问题给出了较详细的循证推荐，以期指导我国各医疗机构的癫痫专科、儿童神经科、神经内科、神经外科医务工作者的临床实践。1指南制订过程及方法1.1 总体流程本指南工作组下设专家组、方法学组、秘书组。根据国际实践指南报告规范（reportingitemsforpracticeguide1inesinhea1thcare,RIGHT)【3】和英国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标准4,参考循证临床指南的形成与应用3,5-6,工作组有计划按步骤实施临床问题调查、证据检索及分级评价

5、，提出推荐意见，最终完成本指南。本指南已在国际指南注册平台(https:/g-i-1.2 指南使用人群和目标人群本指南供我国各级医疗机构的癫痫专科、儿童神经科、神经内科、神经外科医务人员使用。推荐意见的目标人群为癫痫患者。1.3 构建指南临床问题对中国抗癫痫协会青年委员会成员开展专家访谈，共收集整理与ASM不良反应相关的20个问题，后经过德尔菲法及专家讨论等环节，最终确定13个临床问题。构建问题遵循临床研究设计时使用PI(E)CO原则：P代表研究对象(popu1ation),1(E)代表干预(intervention)或暴露(exposure),C代表比较(comparison),0代表结局指

6、标(outcome)o1.4 文献检索、证据等级评价及形成推荐意见根据构建的临床问题,系统检索PubMedsEmbase(Ovid)xCochrane1ibrary.万方数据、中国知网数据库,获取中文和英文相关文献。通过文献题目、摘要进行初步筛查，并通过阅读全文进行复筛，确定最终纳入的文献。文献筛查流程见图1。文献检索截止日期为2023年10月1日。参考英国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标准【4】，对纳入文献评级并且针对治疗措施进行证据等级评价（表1）。2位专家同时、独立进行评判，若评判出现分歧，通过讨论达成一致结论或由第3位专家裁决。专家组基于研究证据质量、干预措施间的利弊平衡、指南目标

7、群体的价值观与偏好、成本与资源耗费等因素，拟定初步推荐意见。推荐强度分为4个等级，即强推荐（A）、可推荐（B）、慎重推荐（C）和仅在一定范围内推荐（D）。专家组对每一条推荐意见进行无记名投票，共识率达到80%以上即达成专家共识，形成最终推荐意见。如指南制订中出现临床实践中已采用的治疗措施因文献检索难以找到证据或证据质量低无法被采纳的情况，则通过德尔菲法在专家组内投票表决得出推荐意见。图1文献筛查流程图裳1ASM不良反应的证据分级证据级别具体描述随机试一的系统综述.鬼大病例对照研究的系统踪述.针对所提临床问题的单病例地机对照试舲.1ji大效应的观察性研究I1半个随机对照试验或（特殊的）具有巨大效

8、果的观察件研究U1柞随机对照队列Zfifi访研究（上市埼监消）提供,足够数fat来排除常见的伤害（对长期伤*需要足够长的随访时间）Iv病例系列、病例对照研究或历史对照研究V基干机制的推理1.5 初稿撰写和外部评审本指南2023年3月成立制订工作组。2023年10月完成关于我国ASM不良反应相关问题的调查。2023年10月完成第一稿，后经工作组专家5次研讨和7次修改形成征求意见稿。由5名外部同行专家评审，根据其反馈意见和建议进行完善,最后于2023年6月正式成稿。1.6 指南传播、实施与评价本指南将通过中国当代儿科杂志进行传播。中国抗癫痫协会青年委员会将对本指南推荐意见的结局指标和绩效评估进行监

9、测，对比分析基线测量结果和指南干预后结果，拟每5年更新一次。2 ASM的神经精神系统不良反应ASM引起的神经精神系统不良反应常见于启动用药后30d之内，与药物起始剂量、加量速度相关。这些神经精神系统不良反应中，头晕、头痛、疲劳、睡眠障碍等不良反应相对常见且容易耐受，因此未进行证据梳理。本指南只针对其中的感觉异常、共济失调、情绪障碍、认知障碍、记忆力下降和攻击性行为这6种不良反应进行了证据梳理。临床问题1:开始ASM治疗前及治疗中，如何评估患者神经精神系统不良反应发生风险？推荐意见1:建议用药前询问患者既往神经精神系统疾病史、基础病及用药史。接受ASM治疗过程中关注所有癫痫患者的神经精神系统不良

10、反应，尤其是女性或青少年期慢性癫痫和既往有精神疾病、智力障碍或行为障碍史的患者（证据级别V级，推荐强度B）o癫痫与抑郁症通常为共患疾病。癫痫患者比无癫痫史患者的精神状态评分更差7】（证据级别DI级）。尤其难治性癫痫【8】（证据级别IV级）及高癫痫发作频率19（证据级别V级）是患者抑郁症发生的危险因素，需重点关注。题叶癫痫是记忆障碍不良反应发生的主要危险因素口。】（证据级别I级）。文献报道中每种不良反应的发生率不同，其中感觉异常为3.65%9%【112，共济失调为229%7%【12-13,情绪障碍为3.2%32.8%9,14,记忆力下降/认知损害为23.9%68%【15-16,攻击性行为为0.5

11、%7%117-18。一项前瞻性队列研究表明女性是ASM治疗发生情绪障碍，尤其自杀倾向等严重不良反应的危险因素（证据级别In级）。其中孕妇在妊娠晚期抑郁症状发生率高于普通人群【19（证据级别I级）。两项队列研究表明，青少年慢性癫痫患者较新发癫痫患者有更高的抑郁风险I。（证据级别In级）o多项研究表明，癫痫患者有精神疾病、智力障碍或行为障碍病史是精神不良事件重要的危险因素121-23（证据级别O级）。既往有精神疾病史是发生自杀倾向及认知不良事件24（证据级别I级）的危险因素。一项病例系列研究显示，有叱仑帕奈相关攻击性行为的患者中三分之一存在智力障碍25（证据级别IV级）。此外，一项横断面研究表明月

12、收入低、丧偶或离异均会增加抑郁或焦虑的发生【9】（证据级别V级）。服用ASM的患者也应重视可导致情绪波动的社会因素等。临床问题2:为减少患者神经精神系统不良反应的发生，ASM治疗过程中，如何优化药物的用法和用量？推荐意见2:注意ASM的给药剂量、加量速度、血药浓度及用药品种数量。在病情可控情况下，尽量使用单一药物治疗，低剂量起始，缓慢加量，必要时监测峰值血药浓度（尤其高剂量用药患者）（证据级别ITV级，推荐强度B）oASM相关的神经精神系统不良反应与药物的剂量、加量速度、血药浓度、药物种类相关。一项随机对照研究表明高剂量（8-12mg/d）是叱仑帕奈导致易怒、攻击和愤怒等不良反应的高危因素【2

13、6】（证据级别级）。多项研究表明高血药浓度或高剂量是拉莫三嗪（400mg/d）、奥卡西平（1200mg/d）相关共济失调或暴力行为的高危因素【27-30（证据级别IIV级）。一项队列研究表明高起始剂量（25mg）和快速加量方案（25mg/2周）与托毗酯精神不良事件有关22（证据级别ID级）。一项横断面研究表明多药治疗比单药治疗有更多不良反应H（证据级别In级）。-项队列研究表明ASM多药治疗是难治性癫痫患者认知缺陷或抑郁的重要危险因素32（证据级别In级）。目前，多种ASM有相对明确的血药浓度范围，临床医生可参考血药浓度范围并结合患者症状调整给药剂量。临床问题3:ASM治疗期间,如何评估患者神

14、经精神系统不良反应发生情况？推荐意见3:用药期间应定期评估患者精神状态、神经系统体征和生活质量，必要时选择相应量表进行评估，以便及时发现精神和情绪障碍，并及时干预（证据级别In级，推荐强度B）o多个临床研究在设计中对癫痫患者使用ASM治疗前、中、后，根据患者临床症状选择智商、焦虑、抑郁、整体心理困扰、精神症状、睡眠障碍、自杀行为或意念等不同评估量表对患者精神状态进行评估【32-35（证据级别1级）o一项随机对照研究表明，癫痫患儿认知功能与脑电图放电指数密切相关，脑电图放电指数0.5的患儿视空间功能、命名能力、计算力等评分均高于脑放电指数05的患儿，提示治疗儿童癫痫时需定期监测脑电图36。临床问

15、题4:ASM治疗期间，若出现严重神经精神系统不良反应,如何处置？推荐意见4:当出现严重神经精神系统不良反应时，要及时调整ASM药物剂量或停药，及时到医院就诊（证据级别IIV级，推荐强度C）。多个临床研究表明，一旦出现神经精神系统不良反应，减停ASM可以减轻症状。在一项回顾性研究中，所有9例患者在停用或减量拉莫三嗪后，不良神经行为均有显著改善或消失27（证据级别IV级）。一项病例系列研究表明，攻击性行为在停用此仑帕奈后可减轻或恢复，未停用的患者通过减少剂量可降低攻击行为的发生率25（证据级别IV级）。一项前瞻性观察性研究显示，所有患者在停用或减量左乙拉西坦后几天内，精神症状均有所改善21（证据级别I级）。一旦出现危及生命的严重神经精神系统不良反应，需马上停用ASMo一项开放标签随机对照研究表明，2例患者服用左乙拉西坦分别感到自杀意念并自杀未遂，停药后相关症状均消失33（证据级别In级）。3 ASM的心血管系统不良反应癫痫与心血管疾病在一定程度上互为因果且密切相关。一方面，癫痫患者由于遗传易感性及某些离子通道基因异常等，导致癫痫发作时伴随自主神经功能障碍而发生心律失常；心血管疾病（如严重的阿斯综合征、室性心律失常等）也可以诱发癫痫发作；另一方面，某些ASM