最新：多格列艾汀临床应用专家指导意见.docx

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1、最新：多格列艾汀临床应用专家指导意见摘要2型糖尿病（T2DM）的病理生理机制复杂，涉及全身多个器官、组织的功能障碍和激素分泌缺陷。葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀通过提高葡萄糖激酶（GK）的活性改善T2DM患者血糖稳态失调，为T2DM治疗提供了一种新选择。为帮助临床更加合理及规范地应用多格列艾汀，专家组基于已有的研究证据并结合临床经验，并经多次讨论形成了此版多格列艾汀临床应用专家指导意见，对多格列艾汀的作用机制，适用人群及使用时机、降糖疗效和安全性，特殊人群应用及注意事项进行阐述，旨在为临床医生合理使用该药物提供参考。糖尿病的流行在全球呈上升趋势，我国成人糖尿病患病率已达11.2%,90%以上为2型

2、糖尿病（type2diabetesme11itus,T2DM）1oT2DM的病理生理机制复杂，涉及全身多个器官、组织的功能障碍和激素分泌缺陷2工尽管针对不同靶点的新型降糖药物相继问世，解决血糖稳态失调仍是T2DM未被满足的治疗需求。葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀通过提高葡萄糖激酶（g1ucokinase,GK的活性改善T2DM患者血糖稳态失调，为T2DM治疗提供了一种新选择。为帮助临床更加合理及规范地应用多格列艾汀，专家组基于已有的研究证据并结合临床经验，并经多次讨论形成了此版多格列艾汀临床应用专家指导意见，对多格列艾汀的作用机制，适用人群及使用时机、降糖疗效和安全性，特殊人群应用及注意事项进行阐

3、述，旨在为临床医生合理使用该药物提供参考。随着临床证据的增加，我们还将对本指导建议进行补充和更新。作用机制正常生理状态下，人体血糖水平稳定在3.96.1mmo11f称之为血糖稳态。GK是人体重要的葡萄糖传感器，决定了内分泌细胞中血糖调控激素的分泌和肝糖原生成的葡萄糖阈值，在维持人体血糖稳态中发挥核心作用。GK分布在胰腺、肝脏和肠道等主要血糖调控器官，通过感知体内血糖水平的变化，调控胰岛素、胰高糖素、胰高糖素样肽-1(g1ucagon-1ikepeptide-1,G1P1)等的分泌和葡萄糖储存器官肝脏的糖原合成与分解。GK感知血糖浓度并维持正常机体血糖稳态的机制如下：当葡萄糖浓度5mmo1/1时

4、，胰岛佟田胞的GK与葡萄糖呈现高亲和力，催化葡萄糖的磷酸化并进一步启动后续的糖酵解和线粒体内的代谢过程，产生大量ATP,使终田胞胰岛素释放增加3,4I同样，在肠道1细胞，GK也能通过感知葡萄糖浓度的变化来调节G1P-I的分泌从而放大了葡萄糖的促胰岛素分泌作用。当血糖浓度10mmo1/1时，位于肝细胞核中的GK与葡萄糖激酶调节蛋白解离，GK进入细胞浆，催化葡萄糖磷酸化，促进糖原合成5,61,相反，在血糖浓度降低至4mmo1/1以下时，GK与葡萄糖亲和力降低，GK调控的细胞的胰岛素分泌仅维持在基础水平,同时以田胞胰高糖素分泌增加，肝脏内肝糖原分解转化成葡萄糖增加，维持血糖在不低于3.9mmo1/1

5、的生理范围。T2DM患者的GK表达量及其活性下降,导致血糖稳态失调，血糖升高。研究显示,T2DM患者胰岛B细胞与肝细胞中GK表达量显著下降约40%,肝细胞中GK活性下降50%7,8J9多格列艾汀是异位变构GK全激活剂，作用于胰岛、肠道的内分泌细胞以及肝脏等器官中的GK靶点5,9,通过葡萄糖浓度依赖的方式结合于GK的活性调节位点以提高GK活性，从而提升葡萄糖磷酸化转化速率。异位变构全激活的结合方式在修复GK活性的同时稳定了GK活性构型，对T2DM患者下降的GK感应机体血糖变化能力、受损的葡萄糖刺激的胰岛素和G1P-I分泌能力以及肝脏糖原储备能力，均起到改善作用。因此，多格列艾汀具有改善B细胞功能

6、、减低胰岛素抵抗、重塑T2DM患者血糖稳态的作用。适用人群及使用时机T2DM患者的血糖控制目标通常为糖化血红蛋白(g1ycatedhemog1obinA1c,HbA1c)7%x空腹血糖4.47.0mmo11s非空腹血糖10.0mmo1/110以下T2DM人群可以使用多格列艾汀，包括：(1)经过生活方式干预3个月血糖不达标者，可起始该药单药治疗；(2)经二甲双胭治疗血糖控制不达标者,可启用该药与二甲双肌联合治疗X3新诊断、初始HbAIC7.5%且9.0%者，可考虑该药与二甲双肌起始联合治疗。多格列艾汀推荐剂量为75mg,每日2次，早餐前和晚餐前1h内服用。降糖疗效和安全性一、单药治疗多格列艾汀的

7、II期临床试验10是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、五剂量组平行的试验,共纳入258例T2DM患者，治疗12周。其中多格列艾汀75mg每日2次治疗组HbAIc降低1.12%z较安慰剂组多下降0.77%,餐后2h血糖降低4.90mmo1/1,较安慰剂组多下降3.02mmo11o在停药1周后，75mg每日2次治疗组稳态模型评估胰岛素抵抗指数(homeostasismode1assessmentofinsu1inresistance,HOMA-IR)和葡萄糖处置指数持续改善。多格列艾汀治疗组和安慰剂组的总体不良事件数量相似，无药物相关的严重不良事件。基于75mg每日2次治疗组在该研究中的疗效和安

8、全性,该剂量被确定为在确证性m期临床试验中的使用剂量。HI期临床试验SEED研究11纳入463例既往未接受过降糖药物治疗的T2DM患者，以2：1的比例随机分配至多格列艾汀75mg每日2次治疗组和安慰剂组,治疗24周后进入为期28周的开放治疗期(两组均接受多格列艾汀75mg每日2次治疗24周治疗结果显示，多格列艾汀75mg每日2次治疗组HbAIC降低1.07%,较安慰剂组多下降0.57%,餐后2h血糖降低2.83mmo1/1,较安慰剂组多下降2.33mmo1/1;在开放治疗期，多格列艾汀具有持续降糖作用，在52周试验结束时HbAIc降幅达1.11%o安全耐受性方面，24周时两组的总体不良事件及胃

9、肠道不良反应发生率相似，两组均未见体重增加；低血糖(3.0mmo1/1)发生率为0.3%,无严重低血糖事件报告。I期I缶床试验中，T2DM患者经过治疗28d并停药3d后，与基线比较,多格列艾汀75mg每日2次治疗使HOMA2升高36.31%,C30G30升高24.66%,提示多格列艾汀显著改善胰岛素早相分泌12。上述研究结果表明，多格列艾汀单药治疗可显著降低T2DM患者的HbAIC和餐后血糖，且具有良好的安全性。二、与其他降糖药物联合治疗In期临床试验DAWN研究13是一项在二甲双肌治疗血糖控制不达标的T2DM患者中,观察多格列艾汀与二甲双服联合治疗的疗效和安全性的研究。767例患者1：1随机

10、分配至二甲双服1500mgd+多格列艾汀75mg每日2次组和二甲双服1500mgd+安慰剂对照组，治疗24周后进入为期28周的开放治疗期。24周治疗结果显示,二甲双服十多格列艾汀组HbA1c降低1.02%,较安慰剂组多下降0.66%,餐后2h血糖降低5.45mmo1/1z较安慰剂组多下降2.48mmo11o在52周试验结束时HbAIC降幅达0.81%。安全耐受性方面，24周时两组的总体不良事件和胃肠道不良反应发生率相似,两组均未见体重增加；低血糖(3.0mmo1/1)发生率为0.8%,无严重低血糖事件报告。该研究结果表明，二甲双服单药治疗血糖不达标的T2DM患者联合多格列艾汀疗效确切,安全性和

11、耐受性良好。此外，在肥胖T2DM患者中进行的I期临床试验结果提示，多格列艾汀与西格列汀或恩格列净联用时，不影响各自的药代动力学参数，多格列艾汀与西格列汀联合用药改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌，同时可提高活性G1P-I浓度141目前国内外尚未开展多格列艾汀与二甲双服之外的其他降糖药物联用的大规模临床研究。特殊人群应用及注意事项一、特殊人群用药因缺乏多格列艾汀在妊娠期、哺乳期、18岁以下儿童和青少年T2DM患者的研究数据和使用经验，暂不建议该药在以上人群中使用。75岁以下的老年T2DM患者可安全使用。由于该药主要经肝脏CYP3A4代谢清除，原形经肾脏清除10%,故不同程度肾功能不全患者（尚未进行透析）

12、服用本品时无需调整剂量15;轻度肝损害（ChiId-PughA级）患者无需调整剂量，中、重度肝功能损害患者暂不推荐使用。二、注意事项因缺乏研究数据和使用经验，该药目前不能用于1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗综合征患者。该药与CYP3A4诱导剂（如苯妥英、利福平、卡马西平等强效或中效CYP3A4抑制剂（如酮康嘤、克拉霉素、利托那韦等）合用时应谨慎。临床研究发现，少量患者使用多格列艾汀治疗后可出现如肝酶一过性轻度升高，甘油三酯、尿酸轻度上升以及轻度高血压等不良反应，一般不随治疗时间的延长而进一步升高。可根据患者的临床表现，必要时采取对症治疗。综上，多格列艾汀是一种全新作用机制的口服抗糖尿病药物，主要通过提高胰岛、肝脏、肠道内分泌细胞的GK活性来调节血糖稳态。经生活方式干预血糖控制不达标的患者，多格列艾汀单药或与二甲双服联合治疗降糖效果确切，安全性和耐受性良好，为T2DM的治疗提供了一种新选择。