最新：中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）.docx

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1、最新：中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识(2023版)肿瘤药物相关血小板减少(cancertreatment-inducedthrombocytopenia,CTIT)是抗肿瘤药物常见的不良反应之一，在抗肿瘤治疗患者中的发生率高达21.8%oCTIT不仅会增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，甚至导致患者死亡；也可导致治疗剂量强度降低、推迟治疗时间，甚至被迫中止治疗，以致影响抗肿瘤疗效，对患者长期生存产生不利影响。2019年中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会首次联合发布了中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019版)(2019版共识时隔3年余，随着抗肿

2、瘤和升血小板治疗新药的不断涌现，药物可及性的逐步提高，该共识已不能完全满足我国现阶段CTIT防治的需求。因此，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会组织国内权威专家对2019版共识进行了更新，并纳入了免疫治疗相关血小板减少症(immunecheckpointinhibitors-inducedthrombocytopenia,ICIIT)和靶向治疗药物相关血小板减少(targetedtherapy-inducedthrombocytopenia,TTIT)等临床迫切需要的诊疗共识，以期为临床医生继续提供更符合当前中国国情、科学、规范的CTIT防治的指导意见，更好地规范临床实

3、践，满足临床需求。一、本共识制订方法学本共识以2019版共识为基础，结合国内外最新循证医学证据及国内临床实践，由专家组成员经过数轮会议讨论和共同修改，最终确定了共识推荐内容。通过PubMed数据库、WebofScience.中国知网、万方等数据库进行文献检索，检索关键词包括：thrombocytopenia,immunecheckpointinhibitors,chemotherapy-inducedthrombocytopenia,targetedtherapy.免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)导致血小板减少、肿瘤化疗导致血小板减少、靶向药物

4、导致血小板减少、重组人白细胞介素11(recombinanthumaninter1eukin11frhI1-111重组人血小板生成氯recombinanthumanthrombopoietin,rhTPO血小板生成素受体激动剂(thrombopoietinreceptoragonistszTPO-RAs检索时间自数据建库至2023年12月。检索文章类型：IIn期临床试验、随机对照试验、荟萃分析、系统综述等。共检索到文献108篇，共识专家组成员审核所有数据，最终确定符合条件的文献67篇。基于证据级别和专家意见形成以下共识，并对推荐级别根据循证医学级别和专家意见进行了分类推荐。二、CnT的定义CT

5、IT是指抗肿瘤治疗药物导致的外周血中血小板计数低于IoOX1o9/1,包括化疗药物相关血小板减少(chemotherapy-inducedthrombocytopenia,CITICIIT以及TTITo三、CTIT的流行病学CTrr发生率由于其定义及纳入标准不同，并且和治疗药物种类、联合治疗及肿瘤类型有关，导致各文献报道差异较大。既往文献报道CIT的比例约为21%,3/4级以上发生率约3%o一项15521例实体瘤化疗患者的回顾性分析显示，CIT发生率为12.8%,3级为4.2%,4级为1.9%。血液系统肿瘤患者CIT发生率更高（28%）,3级16.3%,4级12.4%0另一项包含43995例患

6、者的回顾性研究显示，3级和4级CIT的发生率分别为4.3%和3.4%,在接受含吉西他滨和粕类方案的患者中，3级和4级CIT的发生率更高。血小板计数首次下降的中位时间为化疗后12周，部分药物引起的CIT也可发生在化疗后2周。大多数CIT患者同时会合并出现其他血细胞减少，单纯血小板减少发生率在血小板减少症实体瘤患者中约为17.7%。ICIs及细胞免疫治疗所导致的ICIIT已有不少报道。ICHT的发生率虽然显著低于CTIT,但严重时仍可导致出血，甚至危及生命，部分患者可出现持久反复的严重血小板减少。在一项涉及125项临床试验和20128例患者的荟萃分析中，ICnT的发生率为1.16%,其中有82例患

7、者出现ICIIT相关性死亡（0.45%）,因此应该引起重视。另一项荟萃分析显示，单独使用程序性细胞死亡受体1及其配体1（PD-1/PD-11）抑制剂，血小板减少的发生率为0.2%,当与其他治疗联合时xICIIT血小板减少的发生率显著升高至6%6.8%其发生时间多在用药后12周之内，中位发生时间约41d,但也可能发生在任何时间，甚至在停止治疗后。最常引起血小板减少的靶向药物有聚腺苜二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、CDK4/6抑制剂等。PARP抑制剂引起血小板减少发生率为14%61%,3/4级血小板减少发生率为1%34%0靶向药物联合化疗常导致血小板减少的风

8、险增加。贝伐珠单抗联合奥希替尼导致的所有级别和23级血小板减少的发生率分别为31.6%和7.9%,均高于奥希替尼单药导致血小板减少的发生率（11%X近年来，抗体偶联药物（antibody-drugconjugates,ADC）不断涌现，由此导致的血小板减少也备受临床关注。一项纳入29项研究、涉及6188例使用恩美曲妥珠单抗治疗的患者的荟萃分析显示：恩美曲妥珠单抗导致的血小板减少的总发生率为20%32.2%,3/4级血小板减少的发生率5%-11.9%o不同人种之间血小板减少的发生率也有所差异,亚裔患者和非亚裔患者的血小板减少的总体发生率分别为39%和29%;3/4级血小板减少的发生率在亚裔患者中

9、为20%,而在非亚裔患者中为2%o四、CT1T的发生机制CT1T的发生机制主要包含三个方面，分别是血小板生成减少、血小板破坏增加以及血小板分布异常。（1）血小板生成减少：抗肿瘤药物可对血小板生成的各个环节产生影响，包括抑制造血干细胞和巨核系祖细胞增殖，减少巨核细胞产生，抑制巨核细胞生成和血小板释放等，最终导致血小板减少。（2）血小板破坏增加：抗肿瘤药物可导致药源性的免疫性血小板减少症。既往报道发现奥沙利粕可诱导抗血小板抗体产生，从而导致免疫性血小板减少症。临床上主要表现为突发的、孤立的血小板下降，多于奥沙利粕累积剂量850mgm2后发生。（3）血小板分布异常：部分化疗药物可导致肝窦内皮细胞损伤

10、并脱落，从而阻塞肝窦并引起门脉高压和脾功能亢进，使血小板在脾内滞留和破坏增加，导致外周血血小板计数下降。此类情况多表现为血小板计数持续下降，合并脾肿大和门脉高压相关并发症。丝裂霉素-C和吉西他滨偶见诱发内皮损伤，导致血栓性微血管病，主要表现为肾衰竭和血小板减少症，也被称为化疗相关性溶血性尿毒综合征。Ic1S可引起免疫性血小板减少（idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP）和血栓性血小板减少性紫痛（thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP其潜在机制目前仍不十分清楚，可能存在以下机制：（1）造血干细胞受损：在接受细胞毒性T淋巴细胞

11、相关蛋白4（CT1A-4）或PD-1/PD-11抑制剂治疗的患者中,免疫治疗可使耗竭CD4+辅助T细胞、CD8+细胞毒性T细胞再次激活，导致造血干细胞受损。（2）特异性抗体的产生：纳武利尤单抗诱导或增加血小板特异性IgG自身抗体的产生，促进巨核细胞破坏血小板，而骨髓活检未发现异常细胞。（3）异常细胞因子分泌：活化的T细胞可分泌各种细胞因子，导致血小板死亡增加。（4）血小板表面表达PD-11受体,是ICIs的直接靶细胞。有研究报道接受阿特珠单抗治疗的肺癌患者外周血中表达PD-11的血小板数目明显下降。发生I级血小板下降患者的生存更好，而U级及以上的患者未见生存的优势，提示免疫介导的血小板减少可能

12、是ICIs反应的结果，同时也是其反应的生物标志物。不同靶向药物引起的血小板减少的机制不同。一般认为ADC类药物导致血小板减少的主要机制与细胞毒化疗药物相似。如恩美曲妥珠单抗通过Fc受体介导的内化作用进入巨核细胞前体细胞内，释放细胞毒成分DM1,影响巨核细胞的分化成熟，从而抑制血小板的分化，但不影响成熟血小板的功能。PARP1在巨核细胞谱系中表达，并参与血小板形成过程，因此PARP抑制剂可通过抑制PARP1减少血小板形成。五、容易导致CTrr的药物容易导致CTIT的化疗药物包括吉西他滨、拓扑替康、替莫嘤胺等。联合化疗方案较单药化疗更易出现CTrT。在多药联合方案中，GP（吉西他滨、顺粕/卡粕EP

13、（依托泊首、顺粕XCODOX-M/IVAC.GEMoX、ICE、MAID等方案发生CTIT的风险较高。血小板减少通常从化疗后5d左右开始，第714天达到最低值，之后逐渐上升,第2835天血小板计数恢复至基线值。其最低点出现的时间和降低的幅度与化疗药物、剂量、是否联合用药以及患者的个体差异和化疗次数有关。CTIT发生率和严重程度通常随着累积治疗剂量和疗程数的增加而逐渐增加。靶向治疗药物中容易引起CTIT的药物有替伊莫单抗、恩美曲妥珠单抗、硼替佐米、培喋帕尼、舒尼替尼、尼拉帕利等。IC1S可导致少见但较严重的ICIIT0CT1A4单克隆抗体导致ICIIT的报道多于PD-1/PD1-1单抗。此外，C

14、AR-T治疗引起的血小板减少也引起广泛的关注。目前尚无统一标准来定义轻、中、重度血小板减少药物，表2中列出的是部分出现34级血小板减少发生率10%的药物和方案。六、CnT的诊断及风险评估1 .CTIT的诊断：CTIT的临床诊断标准包含下述要点：(1)外周血血小板计数1001091;(2)有应用某种可能引起血小板减少的化疗药物、靶向或免疫药物治疗史；(3)排除了其他可导致血小板减少的原因，特别是患者本身基础疾病及合并症，如再生障碍性贫血、急性白血病、放射病、免疫性血小板减少症、肿瘤侵犯骨髓和脾功能亢进等；(4)未使用可能引起血小板减少的其他药物，如磺胺类药物等；(5)排除由于检测样本抗凝剂乙二胺

15、四乙酸(ethy1enediaminetetraaceticacid,EDTA)所致的假性血小板减少；(6)患者伴或不伴出血倾向，如皮肤瘀点、红斑或鼻岫，甚至内脏出血；(7)再次使用该药物后血小板减少症再现。若接受化疗联合免疫治疗的患者出现血小板减少症，对常规治疗效果不佳时应进一步鉴别ICIIT还是CTIT导致的血小板减少。检测血小板相关IgG抗体滴度有助于鉴别诊断。CTIT的鉴别诊断包括：弥漫性血管内凝血(disseminatedintravascu1arcoagu1ation,DIC)、脾功能亢进、原发免疫性血小板减少症、TTPs放疗导致的骨髓抑制，EDTA相关假性血小板减少症，肿瘤的骨髓

16、侵犯，血液系统疾病，溶血，失血，其他药物所致等。除了血常规、外周血涂片、凝血常规、生化常规等常规检查外，必要时还需要根据患者具体情况选择进行骨髓穿刺、自身抗体、血小板抗体等进行鉴别。若怀疑TTP应立即请血液科会诊协助治疗。2 .CTIT的分级：CTIT分级参照常见不良反应术语标准(CommonTermino1ogyCriteriaforAdverseEvent,CTCAE)5.0版(2017年11月)中血小板计数减少的分级标准。3 .CTIT的危险因素：CT1T发生的相关风险因素主要包括以下方面:(1)患者自身因素：体力状态差、重度营养不良、合并疾病(肝硬化、脾功能亢进、自身免疫性疾病等既往有出血病史、基线血小板水平较低等2)肿瘤因素：血液系统肿瘤、实体肿瘤骨髓浸润、肿瘤相关性脾功能亢进、肿瘤诱导的DICx副肿瘤综合征等；由于TPO主要在肝脏合成，肝转移或淋巴造血系统的肝脏侵犯可以导致TPO合成相对不足，导致更容易发生CTIT;(3)治疗相