《TIM4SF1在消化系统恶性肿瘤中的研究进展综述报告10000字【论文】》.docx
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1、TIM4SF1在消化系统恶性肿瘤中的研究进展综述报告目录一、TM4SF1的结构1(-)TM4SF家族的结构与功能1(二)TM4SFI蛋白的结构与功能3二、TM4SF1的生物学功能4(-)TM4SF1介导肿瘤细胞生长、增殖及凋亡5(-)TM4SFI介导肿瘤细胞迁移和侵袭5()TM4SF1介导肿瘤细胞迁移及运动能力8(四)TM4SF1介导细胞多向分化9(五)TM4SF1相关性治疗方法9(六)对血管内皮细胞成管能力的影响9三、TM4SF1的临床应用潜力10(-)肿瘤诊断标志物10(-)可预测病情的恶性程度及预后10()免疫治疗的靶点11四、结语11参考文献:12一、TM4SF1的结构(-)TM4SF
2、家族的结构与功能Transraembrane-4-superfami1y(TM4SF)是存在于真核生物细胞膜上的蛋白家族,至少包括16种成份,其中大多数为白细胞表面蛋白。TM4SF超家族的特征是细胞表面蛋白具有四个高度保守的跨膜结构域。TM4SF为一组低分子质量的糖蛋白,分子质量范围为21-28kD0其家族包含有MRP1CD9,CD37,CD53,ME49CD63,TAPA1CD81,KAI1CD82,PETA3CD151,C0-029tSm23等成员。TM4SF广泛表达于不同物种中,至少包括哺乳动物的32个不同的家族成员和果幡的37个家族成员,在一些寄生虫、海绵、真菌(不包含酵母)、昆虫、斑
3、马鱼以及血吸虫在内的生物上均有发现1-3。TM4SF中共有2(X)350个氨基酸,它属于细胞膜糖蛋白的特殊家族,具有4个高度疏水的跨膜结构域(TM1-TM4)和两侧的N端和C端4。在4个跨膜结构域之间有2个细胞外环(SE1和1E1)和1个细胞内环。稍短的环称为SDE/SE1或者ECI,约有1331个残基;稍长的那个环称为1ED/1E1或EC2,约有69132个氨基酸,EC2包括3个a-环(A、B和E)和一个变化的区,这几乎包括了所有己知的TM4SF蛋白与蛋白相互作用的位点5,6o普遍认为TM4SF具备一些被称为TM4SF标签的保守氨基酸残基,包括1E1中高度保守的4-6个半胱氨酸残基及定位于T
4、M2I1/TM3中间的一段特殊氨基酸残基。两个外环分别含有20-28个氨基酸残基和76-131个氨基酸残基具有糖基化位点。大环1E1区虽然存在保守的CCG序列,但1E1的大小和氨基酸残基的位置变化很大,1E1决定了TM4SF的特异性。TM4SF最主要的结构特征是其含有6个或更多的半胱氨酸残基在EC2的区域,所有的TM4SF包括一个高度保守的CCG(CyS-CyS-GIy)模序,它位于EC2环的B螺旋之后。这些半胱氨酸残基对于TM4SF与整合素的结合十分重要。CD151的B螺旋之后的Ieu149至g1213这段序列包括6个半胱氨酸残基,若将这些半胱氨酸残基突变掉,会阻碍CD151与a.301的结
5、合8TM4SF在C-端包括YXX中模序(X代表任意氨基酸,中代表大量的疏水侧链)负责细胞内分选,包括细胞内摄取、溶酶体的导向引导,这其中的机制尚不清楚9。几乎所有的TM4SF都包含近膜的半胱鼠酸,这些半胱氨酸会被棕桐酰化。棕植I酰化对于组织TM4SFs富集区域(TEMS)有重要影响。在33种哺乳动物的TM4SF中,30种有17个近膜的半胱氨酸位点,可发生棕桐酰化。把棕榴酰化的位点移去时,并不会破坏二聚体的连接,但会降低二级网络的连接,继而发生信号转导的损坏,细胞的形态改变等10-14。不仅TM4SF发生棕榴酰化修饰,在研究异型聚体复合物时,棕榴酰盐标记的蛋白显示一些TM4SF伴侣蛋白(a3、a
6、4、a6和04、EW也会自身棕桐酰化15。若移去04的棕桐酰化位点也会使得其他的TM4SF如CD9、CD81CD63的连接受损,从而发生细胞伸展、信号传递、增殖方面的损害16。运用序列排列和同源性分析显示,TM4SF有20%30%的氨基酸序列同源性,这说明TM4SF成员在基因水平是关联的。尽管TM4SF蛋白重要的生理、病理功能等生物学功能仍不十分清楚,但它们在细胞膜上的定位和广泛的糖基化说明它们在细胞间及细胞与胞外基质的相互作用中发挥作用,如细胞黏附、移动、组织分化、肿瘤侵袭和转移等。但TM4SF家族如何调节肿瘤的浸润和转移,确切的机制目前还不清楚。一般认为,TM4SF对生长的调节可能是由TM
7、4SF蛋白调控信号转导功能决定的,包括细胞内钙水平的调节、酪氨酸磷酸化、蛋白激酶C的依赖功能,并与其他分子结合形成大的寡聚复合物,影响其他细胞表面分子的分布和功能。如CD81在细胞膜上可与CD4、CD8、CD19、CD21、CD82、1eU13、H1A-DR和a,31整合素等结合,调节跨膜信号转导。基因数据库调查发现四跨膜蛋白的其他几个亚家族(CD9、CD3、CD82和CD151)结构均与CD81部分同源。其中,CD9与CD81的同源性最高,达23%,CD82与CD81的同源性最低,只有大约9%oCD9与卵母细胞分化发育有关,可能与整合素a601形成CD9-a601复合物而发挥调节作用,但目前
8、还存在争议。CD63与树突状细胞的成熟相关,调节其成熟过程中主要组织相容性复合体(MHC)II分子的重新分布17。CD82作为细胞间黏附分子,可引起酪氨酸磷酸化,调节细胞活化、黏附、生长,迁移。CD151作为CD151-0601-部分,参与纤维坦细胞在基底膜的增生过程18oTM4SF家族成员CD9、CD63、CD81、CD82和CD151在不同细胞中与细胞生长、迁.移、信号转导和黏附效应有关。在细胞上TM4SF-TM4SF以共价连接的方式存在,如:CD9-CD9.CD151-CD81,提示二聚体可能是TEMS的基本单位19。其中,同型二聚体被认为是TM4SF之间及TM4SF与其他伴侣的复合体的
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