2023脂蛋白（a）与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议.docx

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1、2023脂蛋白(a)与心血管疾病风险关系及临床管理的专家科学建议动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)居全球心血管疾病(CVD)首位，并成为当今全球人类死亡的首要原因。血脂异常是ASCVD发生、发展的核心机制，并列为可纠正危险因素。众所周知，低密度脂蛋白胆固醇(1D1-C)作为重要的血脂指标,视为ASCVD血脂干预的首要靶标已为人们所熟知。但随机对照研究和真实世界研究表明，将1D1-C水平控制在当今指南的理想范围内仍存在心血管事件(CVE)剩余风险;且系列研究发现，尚存新的血脂指标与剩余风险相关，脂蛋白(a)1p(a)便是近年来证据较多且备受关注的血脂干预潜在新靶点之一。事实上，1p(a)约于

2、60年前即被人类发现并为之命名。随后的小样本临床观察性研究提示血浆1p(a)水平升高可能与CVD特别是冠心病(CAD)相关，但直到2009年孟德尔随机研究结果提示，1p(a)与心肌梗死(MI)风险升高具有相关性,1p(a)的意义才得到重视。近年来,基于1p(a)的病理生理学、流行病学、孟德尔随机、全基因组分析、随机对照临床研究的事后分析、特殊人群如家族性高胆固醇血症(FH)和荟萃分析等多维度的研究结果,趋同性地发现1p(a)极可能是独立于1D1-C以外ASCVD的致病性危险因素，再次激发了学界对1p(a)的关注。现有证据强烈提示，高1p(a)水平能预测更高的CVE风险，在一级预防人群亦或已使用

3、他汀类药物或前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂的二级预防人群中均体现了高度一致性。然而，人类对于1p(a)的综合认识尚存在一定的困惑。因此，新近多个国家和地区的指南均对1p(a)导致CVD风险增加的切点、检测人群和干预策略进行了相应推荐，但不同国家指南的推荐有所不同。我国现有的CVD防治指南中关于1p(a)的描述与推荐尚缺乏全面而系统的建议与指导。据此，本专家组综合全球有关1p(a)的现有认知，结合中国人群的研究数据，系统概述1p(a)的相关知识，并提出关于中国人群1p(a)的管理要点供临床实践参考。1、1p(a)的结构与流行病学特点1p(a)由低密度脂蛋白(1D1)样颗粒和载脂蛋白

4、a(Apo(a)组成，两者以二硫键共价结合。电镜下1p(a)呈圆球型，直径约21nm,密度约1.05-1.10gm1o1p(a)结构(图1)包括:1D1样颗粒约含有30%46%的胆固醇及载脂蛋白B100(ApoB1OO)和氧化磷脂(OxP1)Apo(a)是一种高度糖化的亲水蛋白质，占1p(a)总量的25%-40%o1p(a)具有显著的多态性，源于Apo(a)肽链长度不一。Apo(a)有10个同源的kring1eIV(KIV)结构域，KIV第2个结构域中的相似环饼从240个拷贝数不等，其他均只有一个拷贝数,从而决定了1p(a)的分子量大小及血浆1p(a)水平在不同个体间存在较大差异。此外，Apo

5、(a)的多态性还取决于其糖化程度。1p(a)与1D1不同，不能由极低密度脂蛋白(V1D1)转化而来，也不能转化为其他脂蛋白，是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白。Apo(a)几乎完全在肝细胞内合成，但1p(a)的组装地点尚未明确，可能在肝细胞内、狄氏间隙或血液循环中完成。组装过程包括Apo(a)对接至1D11然后在Apo(a)的KIV9和1D1的ApoB之间形成共价二硫键，此过程是否可逆尚不清楚。血浆中1p(a)的清除途径和机制也了解甚少，目前认为大部分1p(a)在肝脏中经1D1受体清除，小部分也可经肾脏和其他途径清除。但也有研究显示清道夫受体B型I(SR-BI).纤溶酶原受体、1D1受体相关蛋白I

6、(1D1RP1)及其他受体也参与了肝脏介导的1p(a)清除。与呈正态分布的1D1-C水平不同z1p(a)水平在人群中呈偏态分布，多数个体(约70%)的1p(a)水平30mgd1的比例为35%,1p(a)50mgd1为24%o同样，中国人群的1p(a)水平也呈偏态分布，第80百分位值相对更低。来自江苏省健康体检人群9238例数据提示，1p(a)中位数为5.6mgd1z其中女性群体第80百分位值20.7mgd1z男性群体第80百分位值14.5mgd1o此外，由于Apo(a)的多态性，导致1p(a)血浆水平存在一定的种族和地域性差异。一项研究比较中国人、白种人和非裔美国人的1p(a)水平，结果显示，

7、中国人、白种人和非裔美国人血浆1p(a)水平的中位数分别为8.0mgdk9.0mgd1和33mgd1o中国人和白种人血浆1p(a)水平的总体分布仅存在细微的统计学差异，但均与非裔美国人存在显著差异(P50mgd1的患者与1D1-C水平相似，但与1p(a)水平低于50mgd1的患者相比，主要不良心血管事件(MACE)的风险高90%o一项荟萃分析纳入7项29069例经他汀治疗的随机对照研究，结果显示，即使经他汀治疗后1D1-C较低情况下，1p(a)升高仍会增加CVD风险。哥本哈根城市心脏研究分析7524例受试者资料，随访时间长达16年，结果提示,1p(a)升高与CVD风险增加呈显著正相关。中国人群

8、的大型观察性研究表明，1p(a)是CAD的独立危险因素。基于CCSSSCC数据库进行回顾性分析，纳入1522例首次急性心肌梗死(AMI)患者和1691例无CAD的对照者,结果提示，与对照组(1D1-C2.6mmo11,1p(a)第1个五分位数)相比,1p(a)升高的AMI的OR值根据1p(a)5分位分层后,首次AMI的OR值分别为1.51、1.84、1.86和2.66。缺血性脑卒中:无论从观察性研究还是遗传学的分析，1p(a)均与缺血性脑卒中的高风险相关。哥本哈根一般人口研究及城市心脏研究纳入6万余例缺血性脑卒中患者，结果显示，高水平的1p(a)与缺血性脑卒中的风险增加相关。与1p(a)水平9

9、3mgd1缺血性脑卒中的多变量校正后危险比为1.60o观察性分析中，对于1p(a)水平50mgd1,缺血性脑卒中的年龄和性别调整后的危险比为1.20。源于上海市嘉定区于2010年3月至8月随机抽取10375名40岁以上居民入组队列数据,8500名受试者纳入最终分析。结果发现，血清1p(a)水平与脑卒中发生风险之间存在显著相关性(P0.05)o多变量校正分析显示，与低1p(a)水平组相比，高1p(a)水平组发生脑卒中的HR为1.34o孟德尔随机化研究近40万余人数据显示1p(a)与大动脉闭塞性脑卒中正相关，与小血管闭塞性脑卒中负相关。CAVS:1p(a)也是CAVS的危险因素。ASTRONOME

10、R研究在220例轻-中度主动脉狭窄(AS)患者中测量1p(a),平均随访3.5年。结果提示，1p(a)水平的升高与CAVS疾病进展相关。有研究以1p(a)=58.5mgd1为切点，发现在1p(a)升高的患者中，AS的进展更快，提示1p(a)可预测轻-中度CAVS的进展。另外，1iu及团队测定652例中国CAVS患者的血清1p(a)水平,平均随访(3.162.74)年,临床终点定义为主动脉瓣置换术(AVR)和心脏性死亡的复合终点。结果发现，与1p(a)第一分位和第二分位组患者相比，1p(a)第三分位组患者严重动脉粥样硬化比例更高(46.2%vs.33.9%,P=0.005)o此外,1p(a)的最高分位数是严重动脉粥样硬化的独立预测因子(OR=I.78,95%C11.18-2.66,P=0.006)。然而，1p(a)的三分位与临床事件之间没有显著相关性。值得指出的是p(a)升高也是FH和2型糖尿病患者发生CVD的危险增强因素。SAFEHEART注册研究纳入2404例既往无ASCVD的FH患者，中位随访5