2023心脏淋巴系统与心肌梗死后心肌修复的研究进展.docx

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1、2023心脏淋巴系统与心肌梗死后心肌修复的研究进展急性心肌梗死是世界范围内最常见的心血管疾病之一。哺乳动物心肌梗死后大量心肌细胞坏死，而心肌再生能力有限，胶原瘢痕形成导致心功能降低1促淋巴管生成治疗已被证明可用于促进小鼠心肌梗死后的心脏愈合0。心脏中的淋巴系统可调节体液稳态，并进行免疫系统检测和清除，有助于维持心脏功能，促进损伤后心肌愈合。淋巴管的结构允许可溶性抗原、蛋白质、免疫细胞等被动流向淋巴器官，在炎症、组织修复和转移过程中发挥积极作用3。心脏淋巴系统的结构、分子和功能特征对研究心脏淋巴系统靶向的心肌损伤治疗具有重要意义。有研究口，4分析心脏淋巴管的发育进程，以及其在再生模型（如斑马鱼）

2、和非再生动物模型（如成年小鼠）中心肌损伤后纤维化修复中的作用。斑马鱼心脏再生需要淋巴管，缺乏淋巴管的突变体再生能力严重受损5。小鼠淋巴管促进心脏生长、修复和保护，淋巴内皮细胞分泌信号控制心肌细胞的增殖和存活26-7o上述研究为研发心血管疾病治疗新靶标提供了重要证据。1心脏淋巴系统概述淋巴系统是人体内重要的防御免疫系统，遍布全身，参与免疫并维持组织稳态。心脏淋巴系统多位于心外膜、心肌和心内膜区域，其由淋巴收集管和毛细淋巴管组成。毛细淋巴管和位于心外膜冠状动脉分支下的淋巴收集管包含许多瓣膜，可确保心内膜到心外膜的单向淋巴流动（图1）。毛细淋巴管由一层内皮细胞组成，形成相对密集的淋巴网络。人类的心脏

3、淋巴收集管没有平滑肌细胞和连续的基底膜，可快速地适应功能负荷的改变，减少心肌水肿的发生。人类心脏淋巴系统发育从胚胎第8周左右开始,淋巴芽从纵膈淋巴管发芽到心脏底部，一丛起源于胸导管上游，在主动脉弓的前面和左侧传递，沿着右冠状动脉生长；另一丛是气管前淋巴丛的衍生物，沿着左冠状动脉延伸，最终构成心脏的传出淋巴导管8。淋巴管内皮细胞通过可渗透的细胞连接从间质收集免疫细胞、液体、大分子和病原体，形成淋巴液排出（图1）。生理状态下，心脏淋巴系统动态调节间质液引流到纵膈淋巴结，以维持体内组织液平衡并预防水肿。心肌梗死后心脏淋巴管功能失调，导致慢性心肌水肿的发展，加重心脏纤维化的发生。2心肌损伤后淋巴系统的

4、反应与修复淋巴管通过抑制心肌坏死后的肿胀和间质水肿的形成来减轻炎症疾病和心脏纤维化9。心肌损伤后淋巴管闭塞和丢失,淋巴回流受阻，心肌间隙内组织液积聚。心肌愈合过程中淋巴管密度显著增加，可能通过排出过量体液、运输免疫细胞来改善心功能。淋巴管的密度增加与心功能改善明确相关，增强心肌损伤后的淋巴管生成反应可增加免疫细胞运输3。当免疫细胞运输和淋巴结清除受阻时，存活心肌受损，疤痕形成增强，心输出量显著下降1。在心肌损伤早期，新生血管有助于将炎症细胞募集至伤口中，并恢复受损区域的氧气和营养供应，之后新生淋巴管清除多余的体液和细胞碎片，从而形成组织重塑，最终实现血管愈合10。研究11通过量化损伤组织内淋巴

5、管的分布，表明坏死组织和疤痕的存在可促进心脏损伤后更多淋巴管的形成。损伤后，巨噬细胞迁移至伤口部位，并与大量中性粒细胞连接，免疫细胞可被伤口处或附近的心脏淋巴管吸收，通过主动脉上的淋巴管从心脏运走。尽管心肌损伤后淋巴管生长和扩张可以改善心肌损伤修复，但哺乳动物的心脏并不能再生功能组织，仍然会留下疤痕。在心脏重塑疤痕组织替换坏死心肌过程中，心脏淋巴管在梗死区域生长和扩张（图2）,同时心脏巨噬细胞被发现在血管生成、淋巴管生成和细胞外基质重塑中具有潜在功能12。当心脏淋巴管反应不足以清除免疫细胞时,慢性炎症和疤痕形成增加1。3心脏淋巴系统相关的心肌修复机制心脏损伤后修复大致可以分为即时损伤反应、血运

6、重建、神经支配和纤维化疤痕4个过程（图3）o成年斑马鱼和新生小鼠具有心肌损伤后心脏组织再生的能力，研究斑马鱼和小鼠模型有助于全面了解心肌修复的机制。心脏缺血性损伤后内皮损伤可以激活凝血级联反应，导致啮齿动物和斑马鱼心肌中丝氨酸蛋白酶的积聚和纤维蛋白沉积的产生。急性心肌缺血的发作诱导心肌不同细胞（心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞等）的细胞损伤和死亡，其通过补体级联激活、活性氧产生和损伤相关分子模式这几个过程的协同作用启动急性促炎反应口3o中性粒细胞是炎症反应的先行者。除此之外，多种免疫细胞（如树突状细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等）通过多种机制调节心肌梗死后伤口愈合反应14o组织损伤部位新生血管形成

7、和血管再通是心脏缺血性损伤的关键反应，研究15-16发现血管内皮生长因子A（VaSCU1arendothe1ia1growthfactorAzVEGFA）对斑马鱼冷冻模型和心肌梗死小鼠模型冠状动脉血液运输重建至关重要。研究17表明药理学或机械阻断抑制胆碱能神经功能，会损害心脏损伤后的心脏再生，提示神经元网络重建对心肌修复起关键作用。梗死后心肌坏死刺激成纤维细胞动态表型发生改变并调控修复反应，最终形成胶原瘢痕18。而心肌缺血性损伤后淋巴管密度增加与心肌功能改善之间有着明显关联，目前针对心脏淋巴管促进心脏损伤后心脏修复的机制研究主要集中于新生淋巴管生成和淋巴管内皮细胞分泌2个方面的机制。3.1 新

8、生淋巴管的生成机制心脏损伤可诱发淋巴管生成反应，而无淋巴管的斑马鱼突变体表现出严重受损的再生能力5。多种信号通路及分子可通过影响淋巴管生成从而影响心脏损伤后的心肌修复过程。心脏损伤后，淋巴管具有维持液体稳态和控制炎症反应的功能,并通过纤维化修复（如人类、小鼠在内的哺乳动物）或再生反应（如斑马鱼）改善心肌修复。尽管小鼠的心肌修复过程与人类相似，但其心脏淋巴发育与人类存在巨大差异9,而斑马鱼的淋巴发育与人类相似口1。深入研究斑马鱼和小鼠动物模型有助于从不同角度探讨新生淋巴管的生成在心肌修复中的机制。3.1.1 斑马鱼淋巴管生成与心肌修复Shin等口9首次为斑马鱼淋巴系统存在功能性瓣膜提供形态学和遗

9、传学证据，而斑马鱼模型能够应用延时分析实现活胚胎的连续观察，使得斑马鱼成为研究淋巴发育极具影响力的模型。各物种心脏淋巴发育不同，小鼠心脏淋巴管跟随心脏静脉生长，而人类胚胎心脏淋巴管跟随左右冠状动脉生长9。斑马鱼在受精2个月后，冠状动脉为淋巴管的伸长和扩张提供了支架111与人类淋巴发育有极大的相似性。与哺乳动物相比，斑马鱼损伤后的心脏组织具有完全再生能力。斑马鱼冷冻损伤模型能使心室壁20%范围内的大量细胞死亡,类似于在哺乳动物心肌梗死中损伤的细胞。在斑马鱼心脏冷冻损伤模型中，心脏损伤后诱发显著的淋巴管新生反应。大量淋巴管迁移至伤口区域伸长、扩张，同时巨噬细胞和嗜中性粒细胞在损伤后的第1周内迁移至

10、损伤部位口1。心脏损伤后，心脏淋巴管具有摄取细胞碎片、大分子、病原体和液体的功能。若摄取功能不全可导致炎症和水肿，诱导心脏纤维化的发生。而心脏损伤后淋巴脉管系统通过淋巴毛细管的扩张来代偿性应对心脏损伤后细胞碎片、病原体、间质液的大量增加。Gancz等5发现没有淋巴管的突变体再生能力严重受损，证明了斑马鱼心脏再生需要淋巴管。故心脏再生过程中新生淋巴管发生对于维持液体稳态和控制炎症反应，继而维持正常组织稳态和自然再生有着潜在影响。与斑马鱼淋巴管发育相似，斑马鱼心脏受损后淋巴管需沿着成年斑马鱼的冠状动脉发育生长。斑马鱼心室淋巴管在靠近冠状动脉血管附近发芽，并在接下来的几个月内继续生长分支，且利用盐酸

11、苯月井诱导心肌细胞肥厚和增强血管形成后，可检测到显著增长的淋巴管5。研究20表明趋化因子受体(CXCChemokinereceptor,CXCR)4a和CXCR4b在淋巴内皮中表达,而趋化因子配体(CXCmotifChemokine1igand,CXC1)12a和CXC112b在淋巴管生成部位的相邻组织中表达zCXCR4-CXC112信号转导有助于协调淋巴网络沿预先存在的血管系统形成。在缺乏冠状动脉CXCR4a突变斑马鱼中，心脏冠状动脉丛发育未成熟，心脏淋巴管不会向下延伸至心室，且心脏淋巴管扩张与冠状动脉树范围相关，这些突变体在心室损伤后无法再生11。上述结果均支持冠状动脉脉管系统在淋巴管生长

12、中的作用。淋巴管的生成有赖于血管内皮生长因子受体(VaSCU1arendOtheIia1growthfactorreceptor,VEGFR)21,血管内皮生长因子C(VaSCUIarendothe1ia1growthfactorC,VEGFC)-VEGFR3信号通路可调节斑马鱼的淋巴管发育过程22。有研究23表明：缺乏功能性VEGFC和血管内皮生长因子D(vascu1arendothe1ia1growthfactorD,VEGFD)信号转导的斑马鱼在冷冻损伤后的再生反应严重受损，VFGFC和VEGFD功能损害会阻止淋巴管的形成，但并没有明显影响斑马鱼冠状动脉脉管的发育。研究表明斑马鱼心脏损伤

13、后冠状动脉内皮细胞上调VEGFC通过VEGFC-弹性蛋白微原纤维间界蛋白2a(e1astinmicrofibri1interface1ocatedprotein2azEMI1IN2a)-CXC18a信号转导上调心外膜EMI1IN2a和CXC18a的表达而促进心脏再生。3.1.2 小鼠淋巴管生成与心肌修复在小鼠淋巴管系统发育过程中，心脏淋巴管内皮细胞在腹侧近端流出道附近的心外区域和心脏背侧的静脉窦出现，并沿心脏两侧的基间轴逐渐延伸。非静脉来源的心脏淋巴管也能促进小鼠淋巴管系统发育24-25。小鼠心脏淋巴管系统发育依赖于VEGFC和VEGFD信号同时也与小鼠的遗传背景相关。小鼠的淋巴管网络形成依赖

14、于VEGFC/VEGFR3信号。缺乏VEGFC的小鼠无法发育淋巴管系统。VEGFC主要表达于心外膜和流出道，并调控冠状动脉血管的发育26。VEGFC可能促进淋巴管生成和改善淋巴功能，进而改善小鼠心肌梗死模型的心脏水肿,并提供炎症细胞外流的途径,从而促进心脏损伤愈合。同时VEGFC刺激淋巴管生成也可促进清除受损心脏中的免疫细胞，这一过程依赖于淋巴管内皮细胞透明质酸受体1(1ymphaticvesse1endothe1ia1hya1uronanreceptor1,1YVE1)o研究1通过使角蛋白14(Keratin14,K14)启动子表达阻断VEGFR3信号转导的转基因小鼠，发现阻断VEGFC-3

15、信号不影响正常心功能，但是在心肌梗死后，转基因小鼠心肌内出血死亡率显著升高，对淋巴管信号的反应能力降低，梗死区的结构发生改变，可能是由VEGFC-3下调而引起心脏淋巴管出现缺陷和渗漏。VEGFD是VEGFR3的另一个配体，虽不是小鼠淋巴管系统发育所必需，但某些情况下可弥补VEGFC的损失,也在小鼠出生后肺和皮肤组织淋巴系统网成熟期间发挥作用27。VEGFC/D控制生成的淋巴管在某些情况下(如在对损伤的炎症反应增强时)促进心肌修复。VEGFD与转录因子性别决定区Y框18(sexdeterminingregionYbox18,SOX18)的相互作用也已被证明，其在小鼠胚胎发育期间可控制动脉口径和血

16、管生成重塑28。VEGFA可通过VEGFR2信号转导驱动血管生成，也可调节炎症后的淋巴管生成29。其他信号通路和因子通过调节淋巴管生成也可改善心肌梗死后心脏功能30-32。肾上腺髓质素(adrenOmedU11in,ADM)是一种已知的心脏保护肽，其对小鼠心血管和淋巴管的正常发育至关重要。编码ADM蛋白的基因在小鼠体内过度表达可导致心肌梗死后淋巴管数量增加。ADM调节淋巴管内皮细胞中的缝隙连接蛋白，并在心肌损伤时过度表达可增加缝隙连接偶联，改善心功能，减少损伤后的心肌水肿30。爱帕琳肽(APe1in)是一种生物活性肽，在血管生成和心脏收缩中发挥核心作用。在小鼠中Ape1in功能失活导致心肌梗死后有关促炎状态的异常扩张和淋巴管渗漏，而在缺血心脏中过表达Ape1in可恢复功能性淋巴管生成,减少基质重塑和炎症的发生32。增加淋巴管生成可以改善损伤后的心脏功能，但淋