2023偏头痛临床研究新进展.docx

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1、2023偏头痛临床研究新进展世界卫生组织在2016年指出，头痛在全世界都被低估、认识不足和治疗不足口。偏头痛影响着全球至少10亿人，并造成巨大的全球社会经济负担。根据2019年全球疾病负担研究（GBD2019）,偏头痛仍然是全球第二大致残原因（仅次于腰痛），在50岁以下的女性中仍然是第一位2-3。GBD2019再次表明，与男性相比，偏头痛在女性中更为普遍4o2023年欧洲心脏病学会（ESC）关于心血管疾病（CVD）预防的指南建议，在心血管疾病中应考虑先兆偏头痛风险评估。QRISK3评分是一种评估心血管疾病10年风险的工具，它在评分中加入了偏头痛6。偏头痛与心血管疾病之间的联系越来越引起人们的关

2、注。1定义和患病率偏头痛是一种原发性头痛障碍，其特征是反复发作的中度至重度头痛发作，持续时间在4至72小时之间8。偏头痛可在有先兆和无先兆的情况下发生，约30%的偏头痛患者患有先兆偏头痛。国际头痛协会头痛分类委员会将无先兆偏头痛定义为头痛，通常为单侧、搏动性、中度至重度，因运动而加重，且之1,包括以下症状：恶心和/或呕吐、畏光和恐音。此外，先兆偏头痛通常始于视觉、感觉或其他中枢神经系统症状的单侧、完全可逆的先兆症状，这些症状逐渐发展，随后通常会出现头痛和相关的偏头痛症状9-10。偏头痛的患病率似乎稳定，约15%的普通人群受到影响11o然而，由于偏头痛患者不寻求医疗帮助，患病率可能被低估。一份美

3、国15OOO个家庭的调查问卷显示，17.6%的女性和5.6%的男性在前一年至少报告过一次偏头痛发作。女性的患病率是男性的23倍,35-45岁的人群患病率最高，低收入人群患病率更高12-15o发作性偏头痛被定义为每月偏头痛天数和头痛天数15天。慢性偏头痛定义为头痛15天/月，持续时间3个月，其中至少8天/月的偏头痛持续时间3个月。偏头痛影响全球1%2%的人,每年2.5%的发作性偏头痛患者发展为慢性偏头痛8,16-17。2病理生理学2.1遗传学在最近的一项大基因组关联研究（GWAS）中，遗传性偏头痛与123个基因座相关18-19。对于没有先兆的偏头痛，已经确定了两种风险变体，对于有先兆的偏头痛有三

4、种风险变体和对于所有类型的偏头痛有九种风险变体19。在磷酸酶和肌动蛋白调节因子1基因（PHACTR1）20,家族性偏瘫性偏头痛（FHM）是先兆偏头痛的一种亚型，是一种常染色体显性遗传疾病,在三分之二的病例中,它可以与染色体19p3有关21-22,这可能是由1型FHM中CACNA1A基因的9个不同的错义突变引起的23。染色体Iq被ATPIA2基因的另f突变改变21-23,这似乎也是2型FHM偏头痛的原因24。SCN1A基因也被认为与3型FHM有关25。血管皮层扩散抑制（CSD）被认为通过短期去极化诱导偏头痛先兆从枕叶区域以恒定速度向额叶移动的波26-27。通过皮层稳态电位的变化，如钾、一氧化氮和

5、谷氨酸的增加，产生有害刺激皮质血流量起初增加（充血），之后持续减少（低灌注），从30分钟到6小时不等，然后慢慢恢复到基线29-31头痛是由感觉C纤维末端的降钙素基因相关肽（CGRP）等神经肽激活三叉神经感觉神经元引起的，导致血管舒张，血浆蛋白外渗，以及血小板活化和可能的神经源性炎症32-34。硬脑膜的无菌炎症会导致血浆和脑脊髓液促炎细胞因子和趋化因子增加，并与偏头痛发作有关35-37o自主神经功能障碍与偏头痛之间的关系尚不清楚38-39。交感神经和副交感神经对偏头痛功能的影响研究结果相互矛盾，研究报告了偏头痛患者交感神经功能增加、正常和降氐，副交感神经功能增强、正常和下降40-42。2.3 激

6、素波动的雌激素和黄体酮可能会降低偏头痛发作的阈值43。这些激素可能会增加CSD的易感性，但也可能在神经血管和外周水平上影响偏头痛的病理生理学，青春期男女的患病率都有所增加口刃。偏头痛也可能由月经周期引发45。它可以相应地分为：纯男性月经期偏头痛、月经相关偏头痛和非月经期偏头痛46,尽管纯男性月经性偏头痛并不常见47。由于雌激素水平稳定高，偏头痛在怀孕期间通常会好转48-50。月经暂停前后，偏头痛达到峰值，绝经后，偏头痛的发病率似乎有所下降12-13z51o卵巢类固醇激素和CGRP之间存在联系。雌激素似乎特别调节三叉神经系统中的CGRP520这是相关的,因为CGRP诱导三叉神经超敏反应和光敏性，

7、是新型偏头痛疗法的靶点。雌激素在偏头痛中的作用机制之一是雌激素也会影响色氨酸。色氨酸羟化酶（TPH）是一种将色氨酸合成5-羟色胺（5-HT,5-羟色胺）的酶。5-HT水平低与偏头痛有关53。在一项包括患有和没有偏头痛的男性的研究中，观察到患有偏头痛的男性体内雌二醇水平升高，无论是绝对水平还是相对于游离睾酮的水平54。在一项评估男女变性者的研究中，在男性到女性的变性人中观察到偏头痛的患病率与遗传女性人群相似（25%）,而男性为7.5%55o在小型试点研究中对睾酮治疗进行了调查。在患有周期性激素相关偏头痛的绝经前和绝经后妇女中，它似乎能有效降低偏头痛的患病率和严重程度55-57。2.4 触发因素外

8、部因素可能会引发偏头痛58。触发因素可能各不相同，但通常报道的触发因素包括明亮（阳光）、压力、体育锻炼和/或性活动、轻度头部创伤，不吃饭、某些食物期E酒精饮料、酒精饮料、睡日民剥夺、高海拔、天气变化和月经59。然而，这些触发因素的确切作用尚不清楚。2.5 社会经济负担GBD2019表明，偏头痛仍然是全球第二大致残原因，也是50岁以下女性的第一大致残原因2。偏头痛不仅会引起疼痛,还会导致继发性残疾。这种继发性残疾包括功能能力下降，导致无法工作（旷工）或工作效率和生产力下降（出勤）。由于偏头痛患者没有工作或没有充分发挥其职业潜力，人们在生产年份偏头痛的高患病率给社会带来了经济负担60-62。令人惊

9、讶的是,这些数据并没有导致全球卫生政策的改变3。偏头痛遗传流行病学（GEM）研究的数据表明，与没有偏头痛的人相比，偏头痛患者的健康相关生活质量（HRQO1）较低，并且在所有八个领域（身体功能、社会功能、身体角色限制、情感角色限制、心理健康、疼痛、活力和一般健康感知）都持续较低63。此外，复发性偏头痛发作的后果不仅会导致工作和经济损失，还会导致社会生活的损失。偏头痛发作期间，不仅偏头痛患者会受到影响，他们的家人、朋友和同事也会受到社会角色变化的影响60o3偏头痛的治疗3.1 急性治疗急性和有症状的治疗是在偏头痛发作期间使用的药物，主要是在发作早期。止吐药、对乙酰氨基酚和非苗体抗炎药等止痛药以及包

10、括咖啡因在内的组合产品通常被用作优选治疗药物口6o这些药物通常作为非处方药提供。如前所述，非苗体抗炎药的长期使用/过度使用引起了人们的关注，因为静脉血栓栓塞症（VTE）和房颤的风险更高，并可能增加从发作性偏头痛到慢性偏头痛的转化64-65。3.1.1 5-羟色胺受体激动剂麦角（Ergot府生物和曲坦（triptans）对偏头痛的急性治疗有效66。曲坦是处方最多的急性抗偏头痛药物67。然而，这些抗偏头痛药物引起血管收缩，麦角胺和二氢麦角胺引起持续收缩68。三苯氧胺对大多数偏头痛患者是安全的，但对于患有动脉粥样硬化性疾病的患者，如冠心病、中风和外周动脉疾病（PAD）,应避免服用，因为冠状动脉可能会

11、收缩69。然而，一项评估索赔数据的研究发现，在美国，尽管有禁忌症，但仍有超过20%的偏头痛患者使用曲坦68。此外,一项系统综述没有表明曲坦的使用有任何严重的心血管安全问题70。曲坦可以用于有心血管危险因素的患者，因为这些5-HT1F受体激动剂不具有血管收缩特性16,67,71-72。3.1.2 降钙素基因相关肽受体拮抗剂神经肽CGRP可诱导三叉神经超敏反应和光敏反应因此使用CGRP受体的小分子拮抗剂（gepants）已被证明是偏头痛患者的有效治疗选择73-75o然而，心血管或脑血管缺血性事件患者需要谨慎使用这些CGRP拮抗剂，因为在（无症状或短暂）持续的脑和心脏缺血期间阻断CGRP的血管舒张作

12、用可能会导致更大的梗死76。需要更多的研究来进一步研究这一点。3.2 预防性治疗预防或预防性治疗适用于每月头痛四天或四天以上或每月有功能障碍的患者16。3.2.1 抗高血压药物B受体阻滞剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）通常被用作偏头痛的有效预防治疗药物77-80。这些药物通常耐受性良好。然而，在血管痉挛性心绞痛（VSA）患者中，受体阻滞剂是禁忌症。目前正在进行的一项MINOCA-BAT试验正在评估受体阻滞剂对所有缺血伴非梗阻冠心病（INOCA）患者的影响81。这种有效治疗偏头痛的机制尚不清楚82。最近的一项研究表明受体阻滞剂普蔡洛尔对三叉神经血管系统有

13、直接影响83o3.2.2 抗抑郁药文拉法辛（Ven1afaxine,一种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂）和阿米替林（amitripty1ne,一种三环类抗抑郁药）对预防偏头痛有效79。5-羟色胺和去甲肾上腺素能影响神经性疼痛。抑制两者的药物比只抑制5-HT再摄取的药物更有效84-85。3.2.3 抗癫痫药物丙戊酸（Va1proicacid）和托口比酯（topiramate）被证明是有效的预防性治疗方法86-87。它们的作用很可能是由调节Y-氨基丁酸（GABA）和/或谷氨酸介导的神经传递引起的88。这些抗癫痫药物还降低CGRP的表达89。然而,欧洲药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议限制

14、育龄妇女使用丙戊酸钠。丙戊酸钠的致畸和胎儿毒性作用已被充分证明，最近的研究表明，在子宫中接触丙戊酸钠对儿童的神经发育风险更大90。3.2.4 降钙素基因相关肽（受体）单克隆抗体和长效降钙素遗传相关肽受体拮抗剂皮下注射CGRP（受体）单克隆抗体（mAbs）是一种相对较新的偏头痛预防性治疗方法。如上所述，在急性治疗部分，由于CGRP作为一种重要的失效安全机制，通过促进血管舒张,CGRP受体阻断会导致血栓并发症增加，这引起了人们的担忧。这些药物只能在心血管事件高危患者中谨慎使用76,91-92o美国食品药品监督管理局（FDA）在2019年对与艾鲁单抗（erenumab）相关的高血压风险发出警告。据报

15、道，在上市后环境中使用艾鲁单抗后，高血压的发展和原有高血压的恶化93。许多患者已有高血压或高血压的危险因素94。325注射奥那肉毒杆菌毒素A2010年，FDA批准了奥那肉毒毒素A（BOTOX?）治疗慢性偏头痛患者。头颈部肌肉区域每12周注射一次肉毒杆菌毒素A,持续24周，阻断中枢神经系统的外周信号，从而抑制中枢致敏。大量研究和最近的一项荟萃分析提供了关于减少慢性偏头痛患者头疼天数的有效性的数据；然而,在发作性偏头痛中，肉毒杆菌毒素A注射尚未被证明有效95-97。停止预防性偏头痛药物的治疗是非常常见的。标准护理口服预防药物1年的用药持续率在抗抑郁药5%19%、受体阻滞剂9%21%和抗惊厥药6%20%之间98-100o停药的大多数常见原因是缺乏疗效和不良事件101-102o结论偏头痛是一种常见的、高度致残的神经血管疾病，女性的患病率高于男性。与心血管危险因素和心血管疾病的相关性很强，特别是对于伴有缺血性中风的先兆偏头痛。目前正在研究偏头痛和INOCA之间的病理生理联系。CVD患者经常服用偏头痛的急性和预防性治疗药物。然而，由于某些风险和副作用，医生应谨慎使用曲坦和新的CGRP单克隆抗体治疗患有CVD的偏头痛患者。B受体阻滞剂在VSA患者中仍然是禁忌症，因此，当怀疑冠状动脉痉挛时，应考虑在患有INOCA的偏头痛患者中使用