2023连续性肾脏替代治疗局部枸橼酸抗凝管理：中国急诊医师共识指南推荐.docx

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1、2023连续性肾脏替代治疗局部枸椽酸抗凝管理：中国急诊医师共识指南推荐摘要连续肾替代治疗（CRRT）在中国急诊科被广泛应用于危重病人的治疗。CRRT治疗期间需要抗凝治疗来防止体外循环凝血，局部枸襟酸抗凝（RCA）已被证明是潜在的更安全和更有效的，目前被推荐为CRRT的首选抗凝方法。然而，RCA管理目前在国际上仍缺乏统一的标准，在临床应用中还存在诸多问题。中国医师协会急诊医学分会组织包括国内急诊医学专家和国际CRRT专家的小组讨论了RCA相关问题，包括RCA在CRRT抗凝中优势和缺点、RCA的原理、RCA的参数设置、RCA的监测（主要是代谢性酸碱紊乱）以及RCA期间的特殊问题。根据最新的研究证据

2、以及专家组的临床经验，考虑到可推广性、适宜性和潜在资源利用，同时权衡临床优缺点，最终由专家共识形成了16条指南建议。背景由于中国有限的重症治疗资源无法满足日益增长的医疗需求，一些紧急和重症患者的连续肾脏替代治疗（CRRT）不得不在急诊科进行。为了保证这些CRRT治疗的成功，抗凝治疗是必不可少的，其目的是在CRRT过程中防止体外循环中的血栓形成。既往全身肝素抗凝（SHA）一直是CRRT中使用最广泛的抗凝方法。然而，SHA在紧急和重症患者治疗中存在许多禁忌症，并且其高并发症发生率也限制了其应用，例如出血或肝素诱导的血小板减少症（H1T）。因此，人们已经探索和开发了一些新的抗凝剂和方法，包括局部枸椽

3、酸抗凝（RCA）。经过近十年的临床实践，RCA已被证明比SHA更安全、更有效,并且现在被推荐为CRRT的首选抗凝方法。RCA在中国的急诊医生中越来越多地用于CRRTo然而，由于世界上缺乏统一的管理指南和临床实践中的不当治疗，治疗失败和并发症经常发生，导致RCA治疗的广泛应用和推广困难。因此，有必要为中国乃至全球的RCA治疗制定标准化的管理指南。为提供最新的临床实践指导，中国医师协会（CMDA）急诊医学分会组织了国内急诊医学专家和国际专家讨论RCA相关问题，并根据最新的研究证据以及专家组成员的临床经验形成指南建议。方法本指南由中国医师协会急诊医学医师分会发起和制定，并已在实践指南透明度注册（PR

4、EPARE,http:/www.guide1ines-registry.org）上注册，注册号为PREPARE-2023CN332o指南开发组由共识专家组成，其中两名为秘书组，三名为中国以外的顾问专家，共有45名成员。选择具有丰富的RCA应用经验的专家，代表地区和学科，涵盖急诊医学、重症医学和指南方法学等领域。他们的主要职责是筛选相关文件，并逐步完善指南建议。秘书组负责组织、协调和管理专家研讨会，以及审校指南建议。本指南侧重于CRRT期间RCA的临床管理。与临床管理相关的英文文献是基于对PubMedsMedIine和CoChrane数据库的广泛搜索，主要时间跨度为I960年1月至2023年3月

5、。搜索词为连续肾脏替代治疗二CRR、抗凝、局部枸椽酸抗凝、RCA、枸椽酸和急诊科，结合AND和OR进行检索。中文文献检索在CNKI、万方和维普数据库上进行。专家组成员按照预定范围分为不同领域，针对关键临床问题、证据和解释初步起草相关建议。专家组核心成员整合文献并撰写指南的全文。秘书组通过线上会议组织22次讨论和修订，总结建议。针对每个建议，通过问卷调查对共识专家组的所有成员进行De1phi调查。共有42名专家接受了调查。问卷的设计和内容由秘书组成员完成，并由专家组成员审查和发布。问卷主要包括每个建议的1ikert量表得分以及可自由填写的评论和建议区域。针对每个建议，专家使用1ikert量表评分

6、，满分为7分，非常同意得7分，同意得6分，一般同意得5分，不确定得4分，不太同意得3分，不同意得2分，完全不同意得1分。共识设置：对于单个建议，如果得分6分的专家超过75%,则专家就此建议达成共识。共识强度用”协议程度标记。协议程度二得分N6的专家/参与评估的专家总数XIO0%。最后，采用相应的工具评估研究质量并确定文献证据。根据证据质量、GRADE指南、考虑一般适用性、适宜性和潜在资源利用率，同时平衡临床优劣势，建立了证据级别和建议强度（表1）。表1对证据质量和推荐强度的说明条目描述证据质量高未来的研究不太可能对目前的评估产生重大影响，也不太可能改变目前的建议中未来的研究可能会对当前的评估结

7、果产生重要影响，这可能会改变当前的建议低未来的研究可能会对当前的评估结果产生重大影响，很可能会改变当前的建议推荐强度强大多数患者、医生和政策制定者都采用了这种方法大多数人都采用了这个计划，但仍有一些人不采纳它。有必要根据患者的具体中情况，重新决定对患者的价值观和愿望弱证据是不足的，需要由患者、医生和政策制定者做出决定CRRT过程中RCA管理的推荐声明CRRT抗凝治疗中RCA的优势推荐1如果没有禁忌症对于接受CRRT急危重症患者建议使用RCA作为首选抗凝方法。（一致度：92.9%,证据质量I,推荐强度A）备注：SHA曾是CRRT的标准抗凝剂，可确保体外循环中的血液不凝结。不幸的是，SHA存在许多

8、缺点，如活动性出血或高出血风险患者的禁忌症、基于体重（个体化）的剂量、多种影响抗凝监测的相互作用、高出血并发症发生率和HIT等。与SHA相比，RCA具有更长的体外循管路寿命。管路（尤其是过滤器）的持续时间与许多变量有关，如患者的凝血状态、血管通路的位置、CRRT模式和参数设置。比较不同抗凝方法对管路寿命影响的研究具有显著的异质性。一项涉及30项研究的Meta分析比较了RCA和SHA对CRRT管路寿命的影响,结果显示RCA组的过滤器凝血明显延迟，与SHA组相比（平均差异15.69小时，95%C19.30-22.08）o此外，不同模式的亚组分析也显示RCA组的管路寿命更长3。在另一项前瞻性多中心随

9、机对照研究中，与SHA相比，RCA在治疗的前72小时内显著减少了系统停机时间（1小时vs3小时），减少了因凝血而导致的治疗中断（24%vs.51%）或过滤器更换（9%vs.30%）4o更长的过滤器寿命和更少的治疗中断意味着CRRT治疗更加高效5o与SHA相比，RCA的出血发生率更低,需要输血的情况也较少。两个Meta分析比较了SHA和RCA在CRRT期间出血的发生率，结果显示RCA组的出血风险更低（RR=0.31,95%CI0.19-0.51;RR=O.34,95%CI0.17-0.65）o在一项针对心脏手术后急性肾损伤的危重病患者的研究中,与SHA相比，RCA不仅延长了过滤器的寿命,还显著减

10、少了输血的需求（0.29vs.0.62个血单位/天,P=0.017）。由于在CRRT的体外循环管路中（大约150到200毫升的血液）如果出现凝血会导致血液无法回输，因此与SHA相比，使用RCA需要的输血更少是有道理的。RCA的其他优点包括:1）没有像使用肝素那样存在白细胞减少症和血小板减少症等副作用；2）枸椽酸是身体内的一种生理物质，具有生物相容性优势；3）一些研究表明，在使用RCA期间低血清钙可能有助于炎症反应；4）由于更低的过滤器更换比率，使用RCA的总成本/收益可能更好。然而，关于RCA对生存的影响的强有力证据仍然缺乏。两项多中心随机研究分别招募了170名和212名CRRT患者,比较了使

11、用SHA或RCA对生存的影响，发现两组之间的生存率没有统计学差异。止匕外，两项荟萃分析比较了RCA组和SHA组的死亡率，也没有发现RCA有优势。正在进行的RICH研究是迄今为止最大的前瞻性多中心随机临床试验，旨在增加进一步证据，以解决CRRT抗凝剂方案与患者预后之间的关系。枸椽酸改善全球肾脏病预后（KDIGO）指南中对肝脏疾病或休克状态的患者有禁忌症。最近的研究表明，肝脏疾病和休克状态并非RCA的绝对禁忌症，这些将在下面详细讨论。无论如何，RCA使用对于患有肝脏疾病和休克的患者存在高风险，应谨慎处理。RCA原理推荐2:建议根据血流速率设置初始枸檬酸剂量，并根据过滤器离子化钙（iCa）的监测值适

12、当调整枸株酸剂量。（一致性度：97.6%,证据质量I,建议强度A）o备注：枸椽酸广泛存在于人体各种组织和体液中。它不仅是骨骼系统的重要组成部分，还是葡萄糖、脂肪和一些氨基酸代谢的中间产物，在能量代谢中起重要作用。在正常情况下，枸椽酸的血清浓度极低，约为0.1毫摩尔/升，主要以稳定的可溶性枸椽酸钙形式存在。枸椽酸分子含有三个竣基，可以解离为柠檬酸盐的三价阴离子Citrate3-o由于其结构的特点，Citrate3-中的两个带负电的竣基可以与血液中的二价阳离子（如iCa或镁离子）螯合，并形成单价阴离子，如枸椽酸钙或枸椽酸镁（图1）。螯合反应是迅速的,螯合物不会在循环中自发解离。iCa的两个正电荷之

13、间的空间距离与Citrate3-竣基的两个负电荷之间的距离更匹配，因此形成更强的枸椽酸钙络合物（CCC）o图1.Citrate3-与离子钙的螯合反应当枸椽酸注入血液中时，它会迅速螯合血液中的iCa形成CCC（相当于将iCa变为结合钙），从而降低血液中iCa的水平。iCa也称为凝血因子IV,对凝血过程和血小板相互作用的多个步骤至关重要。在内源性凝血途径中，iCa可以协助激活XI因子，并与VIII因子和活化IX因子一起激活X因子。在外源性凝血途径中JCa可以激活X因子、III因子和VII因子。在共同途径中，纤维蛋白原可以在iCa、V因子和活化X因子的协助下转化为纤维蛋白单体。此外，它还可以协助激活

14、第XIII因子，并继续协助第XIII因子将可溶性纤维蛋白单体转化为稳定的纤维蛋白聚合物。如果血液中的iCa明显降低，内源性和外源性凝血途径步骤会被阻断。在生理条件下，血清iCa浓度为1.0-1.2毫摩尔/升。如果iCa血液水平降低到0.35-0.4毫摩尔/升以下，血液凝固将不会发生。在CRRT过程中，当枸椽酸在体外循环的入口端注入时，体外循环中的钙浓度会迅速降至04毫摩尔/升以下，从而防止凝血。由螯合反应形成的负一价CCC是一种分子量较小（298道尔顿）、水溶性良好且筛选系数约为1的小分子，可以通过其半透膜迅速被滤器去除。由于不同的CRRT模式和治疗剂量，约30-60%的CCC分子将通过渗透膜

15、进入滤出液中。未通过血液滤器去除的CCC分子进入全身循环，并在体内细胞中迅速代谢成枸椽酸。枸椽酸通过三竣酸循环代谢，这是一个依赖氧气的过程，主要发生在线粒体含量高的器官中。在生理条件下，它主要在肝脏中代谢，少量在骨骼肌中代谢。在生理条件下，CCC的半衰期仅为5分钟。CCC最终通过三竣酸氧化循环分解为碳酸氢盐，并将iCa释放回到血液中。同时，未螯合的钙离子也部分从回路血液中移出到废液中（图2）。因此，如果不提供持续的iCa补充，严重的低钙血症可能会发生。因此，必须直接向患者静脉注射足够量的iCa或通过体外循环回流端提供iCa以维持生理iCa水平。因此，RCA抗凝仅在CRRT管路中实现（即区域抗凝

16、），对体内凝血过程的干扰很小（图3）。图2.枸椽酸代谢的示意图。当枸椽酸三钠被输送到体外循环中时，通过离子化钙（iCa）与枸椽酸3-的螯合反应，形成枸椽酸-钙复合物（CCC）oiCa迅速降低以防止凝血。约30-60%的CCC分子通过可渗透膜进入废液，取决于不同的连续肾脏替代治疗（CRRT）模式和治疗剂量。剩余的CCC分子返回到全身循环并在体内细胞中迅速代谢。在生理条件下，CCC的半衰期只有5分钟。CCC最终通过三竣酸氧化循环分解为碳酸氢盐（一分子枸椽酸产生三分子碳酸氢盐），并且iCa被释放回血液中。K（04tWWA/UIffkiant图3.RCA在CRRT系统中的示意图。在滤器之前,枸椽酸被注入到体外循环中。离子钙（iCa）和枸椽酸根离子（Citrate3-）的络合反应形成枸椽酸钙络合物（CeC）。部分CCC和