2023巨噬细胞在多囊卵巢综合征中的研究进展.docx

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1、2023巨噬细胞在多囊卵巢综合征中的研究进展摘要多囊卵巢综合征(po1ycysticovarysyndrome,PCOS)是育龄妇女最常见的生殖和内分泌疾病之一，其病因复杂，发病机制至今未完全阐明。巨噬细胞与PCOS的发病机制、发病高危因素、重要临床特征等相关联，其介导的低度慢性炎症被证实是PCOS发生发展的关键环节。本文就巨噬细胞在PCOS中的研究进展进行综述。多囊卵巢综合征(po1ycysticovarysyndrome,PCOS)是育龄妇女最常见的内分泌和代谢紊乱性慢性疾病，是导致女性月经不规律和不孕的常见和主要原因之一。PCOS病因复杂、高度异质，临床表现为多毛、肥胖、月经不调、慢性无

2、排卵、雄性激素过多、血脂异常和糖耐量受损等，其发病机制至今尚未完全阐明。目前尚无根治PCOS的有效方法，临床实践中治疗PCOS主要包括改变运动和饮食等生活方式、使用口服避孕药、二甲双服和叱格列酮等药物缓解高雄激素血症和胰岛素抵抗(insu1inresistanceJR)1oPCOS已被证实为一种低度慢性炎症状态2,IR则是PCOS发病的重要病理生理基础和临床特征3o巨噬细胞是卵巢中最丰富的免疫细胞,已被证实与PCOS低度慢性炎症、IR、肥胖、高雄激素血症等的发生发展相关，本文就巨噬细胞在PCOS中的研究进展进行综述。一.巨噬细胞的来源及其极化巨噬细胞来自骨髓前体细胞，是机体固有免疫和适应性免疫

3、的重要组成部分，具有吞噬、抗原提呈、分泌多种细胞因子的功能，在炎症反应、免疫应答和组织修复等过程中发挥着重要作用。单核细胞在单核细胞趋化蛋白(monocytechemotacticprotein,MCP)-1等趋化因子的募集下从循环中迁移到局部组织分化为巨噬细胞。巨噬细胞所处微环境激活信号不同，导致它们在表面分子表达、细胞因子和趋化因子分泌等方面均有所不同，故成熟巨噬细胞具有可塑性4。不同器官有不同的组织驻留型巨噬细胞，包括脾脏的红髓和边缘区巨噬细胞、大脑的小胶质细胞、腹腔巨噬细胞、骨中的破骨细胞、肺中的肺泡巨噬细胞，肝脏和脂肪组织中的两大代谢组织巨噬细胞亚群分别为肝脏的枯否细胞(Kupffe

4、rce11s,KCs)和脂肪组织巨噬细胞(adiposetissuemacrophages,ATMs1巨噬细胞可激活极化为M1型巨噬细胞(经典激活途径巨噬细胞,以下简称M1型前M2型巨噬细胞替代激活途径巨噬细胞以下简称M2型1在M1型极化信号脂多糖(1ipopo1ysaccharide,1PS)或干扰素(interferon,IFN)-0勺刺激下，核因子(nuc1earfactor,NF)-kB、转录激活因子(transcriptiona1activator,STAT)1及丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)等信号通路激活,巨噬细胞极化为M

5、1型通过分泌大量肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-白细胞介素(inter1eukin,I1)-6及I1-1等细胞因子实现促炎效应，并经由活化一氧化氮合酶(inducib1enitricOXidesynthase,iN0S)硝酸反应发挥强大的细胞毒性和抗增殖效应活性5。在M2型极化信号I1-4和I1-IO等作用下，STAT3、STAT6与磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidy1inosito1-3-kinasezPI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,AKT)信号通路激活，巨噬细胞极化为M2型，分泌有助于创面愈合和炎症缓解的转化生长因子(tran

6、sforminggrowthfactor,TGF)x血管内皮生长因子(vascu1arendothe1ia1growthfactor,VEGF)和表皮生长因子(epiderma1growthfactorzEGF)等并高表达精氨酸酶(Arginase,Arg)1,具有抗炎效应，在组织的重塑和修复及提高胰岛素敏感性过程中发挥重要作用6oM1型与M2型的极化状态可通过内源性细胞信号通路或调节因子被快速诱导并完全逆转或复极化，这些信号通路之间存在反馈调节，由STAT1-STAT6.干扰素调节因子(interferonregu1atoryfactorzIRF)5-IRF4xNF-Kb-过氧化物酶体增殖物

7、激活受体(peroxisomeproIiteratorsactivatereceptors,PPAR)丫、5舌化蛋白(activatingprotein,AP)I-环磷腺首效应元件结合蛋白(cAMP-responsee1ementbindingprotein,CREB)和AP1-PPARY实现，在炎症疾病的发生、发展中发挥不可或缺的作用7。目前认为巨噬细胞的异常聚集是组织炎症启动的始动环节，与单纯的巨噬细胞数量增加相比，M1M2失衡与组织功能紊乱及病理结果有着更为密切的关联。研究显示M1/M2失调与炎症、癌症、自身免疫性疾病和慢性感染等疾病密切相关，识别巨噬细胞极化状态和调控巨噬细胞极化可能为

8、多种疾病提供新的诊断和治疗策略8。二.巨噬细胞与PCOS低度慢性炎症PCOS是一种低度慢性炎症状态，巨噬细胞在其发生发展中起关键作用。促炎通路的激活导致促炎细胞因子、内皮黏附分子和趋化介质产生，这些物质刺激组织中的单核细胞浸润并分化为M1型，M1型大量聚集在脂肪组织中，诱导局部和全身的炎症状态，最终导致低度慢性炎症9。1 .巨噬细胞迁移抑制因子(macrophagemigrationinhibitorzMIF)与PCOS低度慢性炎症：MIF是由活化的白细胞和免疫耐受细胞释放的一种可溶性促炎因子，其功能包括调节巨噬细胞和淋巴细胞极化的先天性及适应性免疫反应，可促谢氐度慢性炎症的发生。Heinri

9、chs等10的研究证明在肥胖与低度慢性炎症中,MIF作为促炎症级联反应的上游调节剂可使ATMS极化为促炎症表型。He等11的研究表明，在炎症过程中，MIF激活NF-B通路，该通路通过正反馈调控下游靶基因MIF、TNF-CQI1-6导致炎症反应,并致相关炎症指标升高，这可能是PCOS发病的重要因素之一。1iang等12的研究表明MIF能够介导M1型极化而参与肥胖诱导的脂肪组织慢性炎症和PCOSIR的发生。我们之前的研究证实MIF在PCoS大鼠卵巢中表达显著增加,并伴有MAPK信号通路的激)司13oMIF在PCOS中的研究进展提示：通过靶向信号通路和局部微环境中的分子将巨噬细胞转化为合适的表型,以

10、此调控包括PCOS在内的各种慢性炎性疾病的发展进程，是炎性疾病治疗中的一个有潜力的领域。2 .巨噬细胞与PCOS卵巢局部低度慢性炎症：巨噬细胞在哺乳动物卵巢中发挥功能性作用，包括调节黄体的发育和血管化、卵泡的生长和闭锁，并在卵巢周期特定的阶段影响卵泡功能。Xiong等14的研究证明，PCOS卵巢中巨噬细胞数量增多并通过多种细胞因子作用于颗粒细胞和卵泡膜细胞，诱导细胞凋亡，导致优势卵泡不能产生。WU等15的研究显示PCOS卵巢局部微环境中亦存在炎症反应，TNF-I1-6和I1-I年PCOS患者壁层颗粒细胞及PCOS小鼠模型卵巢组织的表达水平均升高。1ima等16的研究表明，PCoS大鼠卵泡中M1

11、/M2细胞的比例增加且与颗粒细胞凋亡相关；PCOS患者卵巢组织病理切片检测提示PCOS卵巢中存在巨噬细胞极化失衡。1uz-Crawford等17用人脐带来源的间充质干细胞(humanumbi1ica1cordderivedmesenchyma1stemce11s,hC-MSCs)处理小鼠,结果提示hC-MSCs治疗可通过影响巨噬细胞极化使外周血M1型减少,M2型增多，诱导PCOS小鼠由促炎状态向抗炎状态转变，有效改善包括卵巢组织病理学和功能在内的病理变化,使卵巢和子宫组织中促炎因子TNF-aI1-邛、IFN-怵口纤维化相关基因结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfac

12、torxCTGF)的表达显著下调，抑制炎症反应。此外，AIbaghdadi等18的研究证明，低剂量他克莫司可以抑制卵巢M1型的异常激活，还能通过激活归巢受体将M2型募集到发育中的卵泡促进抗炎状态。上述研究证明了巨噬细胞及其极化在PCOS卵巢局部的炎症反应中发挥重要作用，并导致显性优势卵泡不能产生，但其中的机制尚未完全阐明，有待进一步探索。三.巨噬细胞与PCOS临床特征1 .IR：50%70%的PCOS患者存在不同程度的IR,巨噬细胞在IR的发病机制中发挥着重要作用。Casto1di等19的研究表明，M1型活性与IR以及促炎症反应的增加呈正相关。M1型分泌的炎性因子如TNF-OJ1-6水平升高能

13、够结合局部组织如脂肪、肝脏等胰岛素靶细胞表面受体，激活多条信号通路包括MAPKxc-jun氨基末端激酶(c-Junaminotermina1kinase,JNK1转录因子NF-B等20,通过转录-代谢交叉对话抑制胰岛素信号通路中AKT、葡萄糖转运蛋白(g1ucosetransporterzG1UT)4等关键分子的活性及表达，降低胰岛素敏感细胞对葡萄糖的摄取和利用水平，从而导致局部组织IR的发生发展21。同时，局部组织表达增高的炎症因子还会随着血循环传播进入全身各处，降低远处胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性，促进脂肪组织、肝脏和骨骼肌中的巨噬细胞增殖和极化，导致全身IR的发展22o1umeng等23

14、的研究表明,ATMs及其衍生的促炎介质在胰岛素信号转导缺陷中发挥重要作用，浸润脂肪组织的巨噬细胞极化为促炎的M1型引发炎症，从而影响胰岛素信号转导。因为巨噬细胞分泌的炎性介质不仅触发了IR,还影响了ATMs的有益作用，比如维持局部抗炎环境和胰岛素敏感、控制脂肪分解和能量消耗，所以与巨噬细胞极化相关的低度慢性炎症是IR发展的重要转折点24。Zuo等25的研究证据支持由巨噬细胞引发的慢性炎症是PCOS氧化应激反应的重要诱因，也是PCOSIR的始动因素和核心环节。综上所述,巨噬细胞是PCOSIR发病过程中的关键效应细胞和炎症因子最主要的来源。2 .肥胖：脂肪组织内部血管供氧能力不足、脂肪细胞死亡、趋

15、化因子分泌增加以及脂肪酸代谢功能失调等都会促进巨噬细胞的募集，导致其在脂肪组织中持续存在，巨噬细胞引起的脂肪组织炎症在PCOS的发病机制中起重要作用26。越来越多的研究证据表明，ATMs在肥胖诱导的炎症中起着核心作用，巨噬细胞在肥胖过程中经历由M2型到M1型的表型转换，M1型分泌促炎细胞因子，通过干扰胰岛素信号通路引起局部和全身IR,M2型存在于瘦脂肪组织中，高水平表达具有提高胰岛素敏感性功能的抗炎细胞因子27-28oShin等29的研究表明，减少巨噬细胞对组织的浸润，抑制巨噬细胞向M1型极化,可减轻肥胖相关的IRoZhuge等30的研究结果提示，二肽基肽酶(Dipeptidy1peptida

16、se,DPP)4能大量裂解参与免疫系统调节的趋化因子和肽激素，通过调节巨噬细胞的极化状态在肥胖诱导的低度慢性炎症和IR中发挥作用。Song窜31新的研究表明，巨噬细胞中葡萄糖调节蛋白(g1ucose-regu1atingprotein,GRP)94的表达在肥胖诱导的IR中起重要作用，其潜在机制可能是调节巨噬细胞在脂肪组织中的聚集、浸润和极化，GRP94及其信号转导分子可作为治疗肥胖、IR的药物靶点。趋化因子配体(C-X-CmOtifChemOkine1igand,CXC1)5是一种白色脂肪组织巨噬细胞来源的基本炎症相关生物标志物,Moin新32的研究证明PCOS中CXC15升高并促进了PCOS中IR的发生发展。Orostica等33证实肥胖诱导了以TNF-C等细胞因子水平升高为特征的低度慢性炎症状态，肥胖PCOS子宫内膜中巨噬细胞数量的增加可能是组织中TNF-Cc成量增加的原因。以