2023卡介苗特异性和非特异性免疫效果研究进展.docx

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1、2023卡介苗特异性和非特异性免疫效果研究进展摘要卡介苗是目前世界上唯一获准使用的用于预防结核病的疫苗，目标人群为婴幼儿，但是其保护时效是有限的。有研究证明，再次接种卡介苗可对成人结核病起保护作用；同时，通过训练免疫，卡介苗还可诱导产生非特异性免疫，对其他呼吸道疾病以及一些慢性病有积极的效果，尤其是针对新型冠状病毒感染(COVID-19)的免疫效果。目前，COVID-19的流行还未得到有效遏制，越来越多的研究证明卡介苗对预防COV1D-19有积极效果，是否可以将卡介苗作为预防措施值得思考。世界卫生组织以及中国相关部门并没有提出支持卡介苗复种的相应政策，随着卡介苗的免疫作用越来越多的发现，对高危

2、人群的选择性再次接种卡介苗以及是否可以将其更广泛的应用引起了激烈讨论。本文就卡介苗的特异性免疫和非特异性免疫作用对结核及非结核疾病的研究进展作一综述。目前，结核病仍是单遗传性病原体最常见的死亡原因，根据2023年世界卫生组织全球结核病报告显示，全球结核病患者约为987万，其中成人急性呼吸结核病患者约占88%,儿童约占12%,病死人数约为120万，约17亿的人口为结核菌潜伏感染人群1o我国目前仍是结核病高负担国家之一，2023年我国估算有新发结核病病例84.2万，居世界第2位，仅次于印度20对于青少年及成人是否需要再次注射卡介苗以对结核病产生保护作用值得讨论，尤其对高危人群，如学生、军人。学校是

3、人群高度集中、人员接触频繁、接触时间长的场所，若发生结核病并且未能及时处置及控制，极易在校园内发生聚集性流行。截至2023年底，我国约有在校生2.9亿，报道学生肺结核病例约4.5万例，自2015年至今，我国学生肺结核病例数呈上升趋势，由3.1万余人增至4.5万余人，以高中生患者最多，其次为大学生和初中生31军队作为担负特殊使命的群体，人口流动性大，入伍新兵年龄基本处在17-19岁,属结核高发年龄段，并且部队人员生活区域高度集中，平日训练强度较大，这种情况较易形成结核病的聚集性流行。1995年，世界卫生组织指出，卡介苗复种没有科学依据，不提倡复种。因此，我国卫生健康委员会也于1997年停止卡介苗

4、复种相关工作4o随着越来越多针对卡介苗免疫作用的研究结果发表，已有丰富的科学论据证实，卡介苗不仅可以使机体产生天然免疫来抵抗结核杆菌感染，还可有效调动训练免疫，增强机体的免疫功能，从而产生对结核病外的其他疾病产生保护效果，例如冠状病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒的感染，糖尿病，膀胱癌等；并且有研究证明这种保护效果是持续的，可降低疾病的发病率或者延长患者寿命。因此，卡介苗不仅可以作为预防结核病的疫苗,对其他疾病尤其是其他呼吸系统疾病也有一定的保护作用。经过几十年的实践证明，卡介苗是对人体相对安全且有效的疫苗。自新型冠状病毒感染(COVID-19)以来,世界范围内已有超过10种相关疫苗被投入到市场中

5、使用，但是随着冠状病毒的变异，这些疫苗的免疫效果还需更多研究。因此,有研究提出卡介苗可能是弥补COVID-19特异性疫苗缺点的潜在候选者。WHO总干事谭德塞博士表示：由于COVID-19大流行，近年来全球结核病防治取得的进展有得而复失的风险。CoV1D-19不仅对结核病患者造成了新的健康风险,更沉重地打击了全球结防诊疗服务体系。因此,有必要探讨像卡介苗这种已经被证实能够提高免疫效果且安全的疫苗对C0VID-19的保护效果的可能性。本文将从卡介苗对结核病、其他疾病、CoV1D-19的免疫效果这几方面作一综述,来探讨卡介苗特异性、非特异性免疫对人群的保护效果。一、卡介苗卡介苗是目前唯一获准使用的用

6、于预防结核病的疫苗，列为我国计划免疫之中，其目标人群为婴儿和结核菌素试验（PPD）阴性的儿童。有研究证明，在出生后数小时或数天给予新生儿接种卡介苗，其对结核性脑膜炎和粟粒性结核的保护作用超过3%,对肺结核显示出约70%的保护效果5,60但是卡介苗对结核病的预防效果时长有限，对结核菌潜伏感染人员的保护能力较低，因其持续刺激只能诱导较多寿命短暂的效应记忆性T细胞和效应T细胞7,所以卡介苗的免疫效果随着年龄的增加而逐渐减弱，对成人的结核保护作用在080%80卡介苗是由减毒牛型结核杆菌制成的活菌苗，接种后可增强巨噬细胞活性从而加强杀伤能力，还可活化T淋巴细胞，产生特异性免疫，增强机体整体免疫功能90卡

7、介苗除了可刺激机体产生特应性免疫外，还可介导天然免疫，提供非特异性免疫。天然免疫是人体抵抗病原微生物感染的最前沿的屏障，可对病原体产生非特异性免疫防御，以减轻疾病症状或严重程度10o一直以来人们认为天然免疫不同于适应性免疫，不具备免疫记忆，但是近期越来越多的研究表明，天然免疫细胞也具有记忆特征11,即机体在初次暴露于某些免疫刺激（或微生物感染）后，激活免疫应答,当被无关病原体感染后，可产生更强大的非特异性免疫反映，增强对机体的保护作用，这种天然免疫系统经过病原激活后，对再次感染产生更强免疫反应的过程称为训练免疫12o目前，已有研究证明卡介苗可诱导训练免疫，接种卡介苗2周后，细胞诱导产生的肝扰素

8、（IFN-Y）水平比接种疫苗前高3倍，并且当细胞暴露于不相关的病原体时JFN-Y水平也明显增加（7.7倍）,并且这种细胞因子的增加可持续3个月130卡介苗还可改变循环单核细胞的功能状态，在接种卡介苗后，CD14单核细胞数量有所增加，并且CD14单核细胞To11样受体在接种后也发生了明显的增加14o另外，卡介苗也可使先天免疫细胞的表观遗传重新编程，编码促炎细胞因子基因表达增强，促进训练免疫形成，从而对机体产生非特异性免疫保护。这种通过卡介苗表观遗传修饰先天免疫细胞，是卡介苗对异源病原体的交叉保护作用，其诱导的先天免疫可持续长达一年，使疾病严重程度减低并且产生保护性免疫15z16o二、再次接种卡介

9、苗对结核发病率的影响尽管卡介苗的免疫效果并不是终生的，但其仍是控制结核病的一个重要措施。WHO建议，在结核病流行和高发国家，应在婴儿出生后尽早接种卡介苗,无论如何,应在出生第1年内接种,对已接种卡介苗者不推荐复种。但是各国对于结核暴露后是否再次接种卡介苗的建议大不相同，一些国家除对所有新生儿常规接种以外，还对结核病密切接触者在内的高风险人群选择性接种，接种后的免疫效果也是有效的。一项在南非开普敦的研究中，研究人员对青少年重新接种卡介苗进行了有效性和成本效益的评估，研究结果显示,再次接种卡介苗可降低结核传播的可能性,感染风险从每年5.7%降至每年4.8%17o此外，在进行成本效益评价时,设定如果

10、每人再接种疫苗的费用为10美元,疫苗效力在10%80%,保护期限为10年，接种人群每年恢复健康生命的治疗费用（残疾调整生命年，DA1Y）为1169237美元。干预措施的成本效益大约是预防传播的2倍，每DA1Y的成本恢复在524540美元。在80%的有效性下，重新接种疫苗避免了17%病例的产生。根据所调查的情景，与国际基准相比,卡介苗再接种具有成本效益17o另外，一项长达15年的基于社区的试验研究也显示出给成人再次接种卡介苗可降低结核病的发病率180该研究将269727名参与者随机分配低剂量卡介苗组（0.01mg高剂量卡介苗组（0.1mg）以及安慰剂组。接种后经过15年观察，无论在高剂量还是低剂

11、量卡介苗组，结核病的发病率均明显低于安慰剂组180此外，一项印度传染病研究所的研究表明，复种卡介苗后，Ag85A以及卡介苗特异性CD4+和CD8+T细胞反应明显增强，再次接种的卡介苗在干扰素释放试验阳性和阴性的受试者中具有免疫原性，这意味着即便在结核潜伏感染患者中，卡介苗的免疫原性也未受影响口90研究还显示，在干扰素释放试验阳性的个体中，Ag85A-xBCG-特异性CD4+和CD8T细胞反应比在干扰素释放试验阴性个体中有更大程度的增强19o巴西一项在学龄儿童中的研究发现，卡介苗复种在不同城市有不同的保护效果，在萨尔瓦多疫苗是有保护性的，但在马瑙斯没有；在萨尔瓦多，卡介苗复种只对11岁以下的儿童

12、有保护作用20,出现这种情况的原因尚不明确。三、卡介苗与严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）RNA病毒因其复制错误的频率高、人畜共患的传播性质和高传染性，使得B冠状病毒自2003年初以来引发了世界上三次流行：2003年的SARS-CoVx2012年的MERS-COV和2019年的SARS-COV-2。2023年1月30日，世界卫生组织宣布SARS-CoV-2感染疫情为国际关注的突发公共卫生事件，并于当年2月11日将当前爆发的新型冠状病毒病命名为COVID-19210SARS-CoV-2具有冠状病毒家族的典型特征，虽然SARS-CoV-2似乎不如SARS-CoV或MERS-CoV

13、致命,但其传播性更高更快，感染性更强22,除可引起肺组织损伤，根据病死患者的尸检报告还显示了除肺部损伤以外的其他器官损伤23,例如腹泻241肝损伤251急性胰腺炎261心肌功能障碍271脑组织损伤280在感染COVID-19的患者中，有多例病例报告肾损伤和睾丸损伤,并且男性性功能也出现不同程度的影响29,30o在已经康复的SARS-CoV-2的个体中可检测到SARS-CoV-2特异性T细胞记忆，T细胞对SARS-CoV-2以及COVID-19的免疫保护起到至关重要的作用，CD4+T细胞可通过分泌细胞因子白细胞介素-1（I1-2干扰素（IFN-Y）和肿瘤坏死因子（TNF）呈Th2样，CD8+T细

14、胞也分泌TNF和IFN-Y以及通过分泌穿孔素和颗粒酶直接作用于靶细胞使其裂解310T细胞可识别不同的表位，并且在卡介苗中，已发现多组与SARS-CoV-2相似的T细胞表位，通过接种卡介苗而产生SARS-CoV-2特异性T细胞32o通过搜索卡介苗和SARS-CoV-2之间相似的氨基酸序列，发现了7个相似的9-氨基酸序列、2组不同但密切相关的肽、多组完全相同的7-氨基酸序列以及40多个相同的庚聚体氨基酸序列33o另外，有研究鉴定了8种新型的卡介苗衍生肽这些肽与SARS-CoV-2NSP3或NSP13衍生肽具有显著的序列同源性，通过体外共培养系统可发现，用BCG衍生肽诱导的人CD4+和CD8+T细胞

15、对其相应的同源SARS-CoV-2衍生肽的反应增强34o截至2023年4月18日，全球范围内使用新型冠状病毒(简称新冠)疫苗共114.8亿齐IJ,51.2亿人口接种了疫苗，覆盖了约65%的世界人口(https:/covid19.who.int/)0有效率方面,灭活疫苗为73.11%,蛋白亚基疫苗为89.33%,RNA疫苗为94.29%腺病毒疫苗为79.56%350注射部位疼痛、疲劳和头痛是最为常见的注射疫苗后的药物不良反应，而其次是肌肉疼痛、关节痛、寒战、肿胀和发虚350在注射了Ad26.COV2.S和AZD1222疫苗的人群中出现报告血栓栓塞的不良事件，并且Ad26.COV2.S血栓栓塞事件

16、的发生率每百万剂75例扃于AZD1222;而在注射了Ad26.COV2.SxAZD1222、BNT162b2和Moderna的人群中均报告了心肌炎或者心包炎的不良事件。一项研究在全球19个国家随机抽取参与者，对他们进行了接种新冠疫苗意愿的问卷调查，有71.5%的参与者表示非常或者有点可能接受新冠疫苗,但是前提必须是经过验证的、安全有效的疫苗361由此可见，保证人群对新冠疫苗的高接受度的重要因素就是疫苗的安全性和有效性，据调查，大众拒绝接种新冠疫苗的原因主要有以下4点37:(1)担心新冠疫苗会恶化潜在的慢性病;(2)害怕后果严重疫苗的不良药物反应；(3)担心疫苗的安全性测试不足，认为在仓促的情况下，疫苗还没有完全完成安全性测试，就因急于控制传染病传播而大量的投入市场使用；(4)认为疫苗可能造成新冠传染。尽管国家卫生健康委员会明确表示没有理由因为接种新冠疫苗而