产品与质量、技术转移、工艺验证.docx
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1、产品与质量、技术转移、工艺验证一、产品与质量尹博首先以“如何测试和评估原研药和仿制药质量是否一致”这一问题引出了质量的定义、产品的两个维度-质量和性能,指出洞悉药品安全/疗效与质量属性的关联关系是药品研发的关键,建立与临床相关的质量标准(ClinicalRelevantSpecification)是药品安全、有效的基本保证。ProductPerformancei=f(QA1,QA2,QAq)i=1,2,n解释了质量标准在保证药品质量一致性方面的三个关键功能(桥梁、准则、标准)后,尹博又围绕药品质量的两个维度一质量标准和质量水平,对药品质量标准体系的内涵及外延、质量标准的局限进行讲解,指出原研药
2、质量标准只是反映其性能的“冰山一角”。接下来,尹博分享了“恐龙”质量标准等三个案例,引导大家认识到满足产品质量标准未必表明产品符合其特定的设计用途,药品研发过程要基于患者需求建立临床相关的、有意义的质量标准和限度。就质量标准建立的问题,以设定某产品的杂质限度为例,尹博列举了两种思路(a.基于临床试验中已证实安全、有效的杂质范围;b.利用控制图原理、基于杂质测试的历史数据开展统计分析),阐述了两种限度设定思路的利弊,提醒大家不要基于工艺能力去设置没有临床意义的质量标准。当然,对于尹博所推崇的思路a,临床批杂质的波动范围和样本量也是决定其限度科学、适宜性的关键。在“产品质量问题的根源”这一部分,尹
3、博以2004年默克公司止痛药VIOXX因对患者隐瞒心脏病及中风危险的信息而撤市的案例,说明了药品设计缺陷的严重危害,以及工厂制造和质量体系在设计缺陷下的无能为力。关于制造缺陷,有限的工艺能力、有限的检验能力及有限/不相关的监控能力/策略是其产生的根源,其解决有赖于研发和生产的共同努力。二、技术转移尹博首先阐述了技术转移和技术转让的区别,前者通常指产品或技术在不同产地间转移,由发送方主导,转移后发送方和接收方均可生产;后者则常由接收方主导,一旦转让成功,则产品和技术的所有权发生迁移。在欧美,技术转移同时包含了权利转让这类情形。接下来,尹博依托PDA技术转移指南,剖析了技术转移的基本过程(计划一准
4、备一实施一上市一结束),强调:差异评估和风险分析是转移的技术核心和基石;知识的传承和管理、人员的能力提升和培养是技术转移的保证;项目管理、整合和阶段性审评(MilestoneReview)是技术转移的核心工具,尤其是项目管理,在管进度、管质量的同时需切实管理好技术。多学科、跨部门的项目团队是决定技术转移效率及质量的关键,而团队成员可以分为项目负责人、核心成员、延伸支持成员三个层次,按R(Responsible)A(Accountable)C(Consulted)l(lnformed)原则分解工作、明确职责,并充分发挥项目团队成员在各自业务领域中的领导作用。关于技术转移中的风险,尹博认为更大的风
5、险是对产品和工艺的无知,最大的风险是不知道“不知道什么”,以此重申知识积累和管理的重要性,鼓励大家超越合规这条及格线,从科学和工程的层面,在工艺放大、验证、改进的过程中积极丰富产品知识,增强工艺理解。围绕技术转移的实施,李晓明博士分享了四个典型案例:滚筒式混合机的放大中,基于几何相似性的放大方程未必适用,物料动能是不得不考虑的因素;原辅料物理性质对药片机械强度的影响至关重要(以不同粒度、不同型号的微晶纤维素为例);压片工艺中,以填充深度、上下冲距离为自变量建立线性模型和概率模型,可以准确预测主压力、片重及硬度,利用统计建模加速知识的获取是完全有可能的。在流化床微丸包衣工艺的放大和转移的案例中,
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