TCR Vb 21.3 + CD4 +和 CD8 + T 细胞的多克隆扩增是儿童多系统炎症综合征的标志.docx

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1、TCRVb21.3+CD4+和CD8+T细胞的多克隆扩增是儿童多系统炎症综合征的标志MIS-C独特的TCR曲目儿童多系统炎症综合征（MIS-C）是一种严重的并发症，发生在先前感染过SARS-CoV-2的儿童身上，具有与川崎病（KD）和中毒性休克综合征（TSS）相似的特征。目前尚不清楚MIS-C与KD和TSS的免疫学相关性。在这里，Moreews等人。研究了36名MIS-C、16名KD、58名TSS和42名COVID-19患者的循环T细胞库和表型。他们发现75%的MIS-C患者，而其他组中没有人在CD4和CD8T细胞中表达VB21.3T细胞受体B链可变区。这些细胞具有激活的血管巡逻表型，但不是S

2、ARS-CoV-2特有的。总之，这项工作显示了MIS-C患者康复后独特的T细胞反应。抽象的儿童多系统炎症综合征（MIS-C）是严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的延迟和严重并发症，会袭击以前健康的儿童。由于MIS-C结合了川崎病（KD）和中毒性休克综合征（TSS）的临床特征，我们旨在比较患有这些不同疾病的儿科患者的免疫学特征。我们分析了36例MIS-C病例的血液细胞因子表达、T细胞库和表型，并与16例KD、58例TSS和42例2019冠状病毒病(C0VID-19)病例进行了比较。我们观察到MIS-C.TSS和KD中血清炎性细胞因子(IL-6、IL-10.IL-18.TNF

3、-a、IFN-丫、sCD25、MCP1和IL-1RA)的增加,与HLA-DR在单核细胞中的低表达。我们检测到表达VB21的活化T细胞的特异性扩增。3T细胞受体B链可变区在75%的MIS-C患者的CD4和CD8亚群中，而在任何TSS、KD或急性COVID-19患者中都没有；这与检测到的细胞因子风暴有关。在MIS-C解决后的几周内，T细胞库恢复到基线。VB2L3一MIS-C患者的T细胞表达高水平的HLA-DR、CD38和CX3CR1,但在体外对SARS-CoV-2肽的反应较弱。一致地，T细胞扩增与特定的经典HLA等位基因无关。因此，我们的数据表明MIS-C的特征是多克隆VB2L3T细胞扩增不针对S

4、ARS-CoV-2抗原肽，这在KD、TSS和急性C0VID-19中未见。介绍2020年4月末，欧洲临床医生警告公共卫生机构，在儿童2019年冠状病毒病(COVID-19)持续流行的情况下，需要重症监护支持的川崎样疾病和心肌炎异常型如(上3).美国临床医生还报告说，在感染C0VID-19后，儿童发生了大规模的严重炎症，这种情况现在被称为小儿炎症性多系统综合征或MIS-C(土o这种新兴疾病的临床表型很广泛，包括川崎病(KD)和中毒性休克综合征(TSS)的特征。许多病例需要重症监护支持，这使得MIS-C成为C0VID-19在儿童中最严重的表现之一。MIS-C发生在儿童急性C0VID-19后3至4坦(

5、3、5-7)。迄今为止，关于MIS-C的报告显示MIS-C和KD或儿科C0VID-19之间的细胞因子谱和免疫表型略有不同(8,P)oT细胞分析显示MIS-C中的T细胞数量较少，没有或有轻微的激活迹象(口)。对少数患者的多维免疫分析显示急性C0VID-19和流行前KD之间存在差异(3，11)o在MIS-C(12)中观察到表达CX3C趋化因子受体(CX3CR1)的活化CD8T细胞亚群，CD8和自然杀伤(NK)细胞均表现出细胞毒性基因的表达升高(13)o抗严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)抗体(Abs)在儿科C0VID-19和MIS-C中同样产生。在MIS-C或KD期间独特地发现自

6、身抗体，这支持体液反应对这两种疾病的贡献(8,11)o最后，遗传因素在MIS-C发病机制中的作用被唤起，因为它更频繁地发生在西班牙裔或非洲儿童中(-4)。尽管有这些开创性的研究，但MIS-C的免疫机制仍然未知。为了解决这个问题，我们比较了MIS-C患者与C0VID-19患者以及KD和TSS等其他临床相似实体患者的免疫特征。为此，我们使用不同的技术探索了细胞因子和细胞免疫谱。使用流式细胞术和转录组学分析，我们在发病后的第一个月进行评估时，在32名接受测试的MIS-C患者中的24名中发现了特定的VB21.3+丁细胞扩增。T细胞受体(TCR)测序揭示了VB21.3+扩增的多克隆性质。在患者中未发现特

7、定的人类白细胞抗原(HLA)偏倚，但我们在VB21.3+中发现了特定的激活谱丁细胞。这种激活是短暂的，在炎症发作后数天至数周内恢复正常。总之，我们的研究结果提供了MIS-C的免疫学特征，可能对这种罕见疾病的诊断和治疗产生影响。结果MIS-C呈现与TSS和KD重叠我们选取了36名MIS-C儿童队列，并将他们与大流行期间和之前诊断的16例KD病例、58例TSS患者的回顾性病例和42例急性C0VID-19患者(11名儿童和31名成人)进行了比较。这种比较的动机是先前在欧洲和美国对MIS-C的描述，显示在MIS-C患者中葡萄球菌毒素介导的TSS和KD之间存在临床重叠/1-32。图1A概述了研究流程图以

8、及我们评估的临床和生物学参数。包括诊断为MIS-C、经典KD、TSS或急性C0VID-19的患者。然后对患者进行深度免疫分析，结合细胞因子分析、TCRVB分析和T细胞刺激分析。图1A）o我们证实了MIS-C.TSS和KD之间的强烈临床重叠。MIS-C组中的许多患者也分别满足了TSS和KD的五个主要标准中的一些（鹭IB）o考虑到临床参数，我们队列中MIS-C患者最常见的特征是发热、心功能不全、胃肠道症状、凝血障碍和全身炎症（表SI）oKD、TSS和急性C0VID-19的其他临床数据见表S2,所有患者的其他临床数据见表S3o此外，表S4列出了在下图每个面板中分析的患者列表。:豆。工oxQovsSR

9、CytokineprofilingMiscinMIS： /QMl$ l| 1|如 MIS4 ,MIS zHl MIS & I I Imis (/ FjTj小(I1、，,7 E 、m( ,sK|MS ( “ IVS C 7M：S ( hBSI I，(El I.：c j_jMI$s c ?LJgdT5S5t-4TSSSU5T$Sta-TSSSto-7T$to8TSS-Su-9TSS-Std-10TSS-Su-Urs$szrssMr 2TSS Su 3TSS-StfTSSStrSTSSStrTSS-5trTCRVB analysis (FACS, NanoString, and TCR-seq)T

10、cell deep phenotypingInvitro study of Ag/SARS-CoV-2:EmMISO*KD-2KD3KDYKD5KDn*1treptococcal/uie*deniIL-18、TNF-a、MCP1、IL-IRA和sCD25）的表达非常高，与对照组非常相似KD、TSS和重症C0VID-19患者的数量（图2,B和C）oTSS患者的sCD25水平显着高于MIS-C患者，而重症C0VID-19患者的sCD25水平显着低于MIS-C患者。图2,B和C）。先前的一项研究发现，与我们的数据相比，KD患者的血清IL-6水平高于MIS-C患者（口）。AType I and II interferons10.01100,000110,000100010010Bothercytokines004000NormalrangeKD6DImmunophenotypingT lymphocytesEMonocyte activationCStatistical comparison of cytokines between MIS-C and other groupsISC!*/ll-W3”MeriK-1RA1IL-UMIS-Cvs. ctl00C616XM0000290001OXI000100)9981-aooinsnsnsnsMIS C v$