2023肝外胆管癌内镜治疗进展.docx

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1、2023肝外胆管癌内镜治疗进展【提要】由于绝大多数肝外胆管癌发现时已经晚期，患者预后差，以往多采用胆道支架置入术作姑息性引流治疗。由于没有针对肿瘤治疗，单纯支架置入仅能缓解患者黄疸症状，不能改善预后。光动力疗法和射频消融是近年来兴起的胆管癌局部治疗方式，可以减少肿瘤负荷，多项研究证实了它们在肝外胆管癌治疗中的安全性及有效性。本文就肝外胆管癌的内镜治疗方式及相关进展作一综述。胆管癌是最常见的胆道恶性肿瘤，根据解剖学位置，胆管癌可以分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌分别占胆管癌的10%20%、50%60%和20%30%,其中后两者统称为肝外胆管癌，近40年肝外胆管癌的发病率呈缓慢上升趋势I1

2、-21由于解剖位置特殊，加上症状隐匿(如无痛性黄疸、瘙痒、体重下降、腹痛等)，且缺乏有效的筛查方法，大多数肝外胆管癌患者确诊时已是晚期，丧失手术根治的机会，而放化疗对肝外胆管癌效果不佳，患者预后极差，未经治疗的肝外胆管癌患者生存期仅有58个月【3-5。以往对不可切除肝外胆管癌的主要治疗是通过内镜逆行胰胆管造影术(endoscopicretrogradecho1angiopancreatography,ERCP)放置胆道支架作姑息性胆道减压减黄。近年来随着内镜技术的发展，在放置支架的基础上，联合光动力疗法(photodynamictherapy,PDT)、射频消融(radiofrequencya

3、b1ation,RFA)等内镜局部治疗，肝外胆管癌患者的预后得到明显改善，局部治疗联合全身化疗也显现出一定优势。一、经内镜胆道支架置入术1 .支架的种类：胆道支架分为塑料支架和自膨胀式金属支架(se1f-expandab1emeta1stent,SEMS)o塑料支架价格低廉,更换容易，但是堵塞率较高，中位通畅时间为36个月，塑料支架堵塞原因主要是胆泥阻塞I6。相对于塑料支架，金属支架价格较高，但由于有更宽的直径，其中位通畅时间更长(812个月)，金属支架堵塞的主要原因是肿瘤过度生长、肿瘤向支架内或跨过支架生长【6】。金属支架又可分为覆膜支架、未覆膜支架、部分覆膜支架。覆膜支架可以通过覆膜阻挡肿

4、瘤细胞向支架内生长、抑制胆泥淤积等作用延缓支架闭塞时间，加上因为覆膜的存在使支架不会嵌入管壁，可以像塑料支架一样取出或更换。新设计的许多功能化支架，如药物洗脱支架可以释放药物抑制肿瘤生长7,银纳米支架在体外展现了良好的抗菌和抗炎作用8】，但还需要更多的研究来验证它们的有效性和安全性。2 .支架的选择:对于远端胆管癌大量研究显示与塑料支架相比，SEMS的引流成功率更高，功能障碍率及再干预率较低，中位生存期更长，短期疗效及长期效益均优于塑料支架，且老年患者应用SEMS也是安全有效的，因此大多指南推荐预计生存时间超过3个月的患者选择金属支架12-13。对于肝门部胆管癌，临床研究表明肝内胆管引流范围5

5、0%才能起到明显退黄效果6,14。目前对于支架种类及引流方式（双侧或单侧）的选择尚无完全统一的推荐。近期多项研究认为金属支架和双侧引流更具有优越性。1ee等”发现双侧金属支架比单侧金属支架临床成功率更高，中位通畅时间更长（P24。不过EUS-BD也具有一定的术后并发症，如胆漏、出血等。新型双腔固定支架(1umen-apposingmeta1stent,1AMs)可降低术后胆漏的发生率，但需要更多的临床研究证实。三、PDT1. PDT的原理：利用肿瘤细胞选择性吸收并聚集光敏药物的特性,在静脉注射(有些新型光敏剂可口服)一定量的光敏剂48h后，大部分光敏剂会聚集于肿瘤组织，通过内镜以特定的波长进行

6、照射，在氧气作用下光敏剂会发生光化学反应，产生活性氧，导致肿瘤细胞及微血管损伤，诱导局部炎症反应，从而起到抗肿瘤作用。2. PDT的临床疗效：目前已有多项经内镜PDT联合支架治疗胆道恶性梗阻的临床研究。Ortner等125将43例患者分入PDT联合支架治疗组和单纯支架治疗组，结果显示PDT联合支架治疗组的中位生存时间比单纯支架组明显延长(493d比98d,P0.0001)。Cheon等26将确诊的胆管癌患者分为PDT联合支架组(/7=72)和单纯支架组(=71),联合治疗组的中位生存期(9.8个月比7.3个月，P=0.029)和支架通畅时间(215d比181d,A0.018)均有明显的优势。一

7、项纳入10项研究共402例患者的Meta分析同样显示PDT联合支架较单纯使用支架的生存期延长(413.04d比183.41d,P=0.0043),治疗后PDT联合支架组Karnofsky表现评分变化略佳(+6.99比-3.93,P=O.054)。高道键等128纳入60例胆管恶性梗阻患者，结果显示PDT联合支架治疗组中位生存时间明显高于单纯支架组(327.0d比162.0d,P=0.006),术后KarnOfSky表现评分高于支架组(P1的患者生存时间更长，PDT次数是生存时间的独立预测因素(HR=V70,AO.048)9。上述研究表明PDT联合支架治疗在患者生存时间、支架通畅时间、术后生活质量

8、评分方面均显著优于单纯支架治疗，这是因为单纯支架引流仅解决了患者胆道梗阻，而PDT可在一定程度上减轻肿瘤负荷，从而起到延长患者生存时间和支架通畅期，提高生活质量的作用。3. PDT的不良事件：PDT的主要不良事件是光敏反应，文献报道光敏反应发生率在10%左右27,3。通常表现为皮肤局部红疹或水泡,可自行恢复。光敏剂对肿瘤组织有一定的选择性，但仍有部分会在皮肤蓄积，由于皮肤内残留的光敏剂清除缓慢，治疗后一定时间内需避光(通常为2周)以防止发生光过敏反应。随着光敏剂研究的不断推进，第二代光敏剂(如5-氨基酮戊酸、海姆泊芬等)和第三代光敏剂(将二代光敏剂与靶标基团结合或纳米材料结合以获得更高的靶向性

9、)在一定程度上克服了传统光敏剂的缺点，但距离普及还有很长的路要走。多项研究均显示PDT联合支架治疗与单独支架置入相比，除光敏反应外的其他不良事件发生率差异无统计学意义【28,30,说明其他不良事件是由ERCP操作或放置支架引起的，而非PDT本身。总的来说，PDT是安全有效的。四、RFA1. RFA原理：肿瘤组织在高温（80100）条件下会发生蛋白质变性及凝固性坏死等变化。RFA正是利用这一原理在消融电极头端形成高频交流电而产生热量，使邻近的肿瘤组织因热损伤而发生凝固性坏死。目前可用于胆管内射频消融的导管主要有两种，一种是应用最广泛的HabibTM导管，通过控制功率和时间来决定消融温度，另一种E

10、1RATM导管是温度控制导管,当导管尖端达到设定温度时会自动断电以保持局部温度稳定，从而减少正常组织的损伤【31-32。2. RFA的疗效：Yang等33于2018年发表全球首个评估RFA联合支架治疗肝外胆管癌患者的前瞻性随机对照研究，将65例患者随机分为RFA联合支架组（/7=32）和单纯支架组（=33）,结果显示与单纯支架治疗相比，联合治疗组患者的支架通畅时间（6.8个月比3.4个月，AO.02）和生存期（13.2个月比8.3个月，0.001）明显延长，而且不良事件发生率差异无统计学意义（6.3%比9.1%）oGaO等134进行的国内一项多中心临床研究显示RFA联合支架置入的中位生存期更高

11、（14.3个月比9.2个月，P0.001）,且RFA组的KamOfSky表现评分在前9个月明显更高（0.001）。研究显示RFA对于预后极差的In型和IV型肝门部胆管癌仍有积极作用，可以显著延长患者生存时间(34257)d比(22126)d,A0.04635-36。此外，由于金属支架闭塞的原因主要是肿瘤生长，RFA还可用于金属支架置入术后支架再梗阻。Kadayifci等137的研究中，25例再发胆道梗阻的患者接受RFA治疗，另有25例患者接受塑料支架的再次置入，患者均恢复了胆道引流，但90d后的支架通畅率分别为56%和24%,RFA组的中位支架通畅时间更长(119.5d比65.3d1P=0.0

12、3)。以上研究表明经内镜RFA联合支架置入的效果显著，可有效延长支架通畅时间、生存期，提高患者生活质量，对于置入金属支架后的再梗阻也有不错的效果。温度控制消融导管理论上可以避免高热对周围正常组织的损伤，但目前缺乏对两种消融导管的对比研究，需要更多对照研究探索消融导管的选择。3. RFA的局限性：RFA也有一定的局限性，动物研究表明，射频范围仅在Habib探针周围的34mmo由于温度在电极附近最高，而远处的组织主要由热传导加热，不足以引起坏死，所以成功消融的组织体积是有限的，对于直径1cm的胆管腔外肿块，胆管内射频消融治疗很可能是无效的138-39。肝外胆管癌多沿胆管壁生长，厚度有限，因此腔内消

13、融可明显减少肿瘤负荷，而胆囊癌、胰腺癌等原发瘤体位于胆道外，患者的生存获益甚小。研究显示RFA对于肝外胆管癌的效果最好，而对于其他原因如胰腺癌、胆囊癌等引起的胆管梗阻效果并不明显【4。】。4. RFA的不良事件：RFA操作的不良事件主要有胆管炎、胆囊炎、胰腺炎、出血、穿孔等。一项Meta分析中有90例患者接受了RFA治疗，结果显示RFA术后出现了34例胆管炎、8例胆囊炎、3例胰腺炎和高淀粉酶血症、3例腹痛，1例穿孔患者经过保守治疗后好转，接受RFA治疗的患者与仅接受支架引流的患者不良事件发生率方面差异无统计学意义41Gao等134发现除了胆囊炎,RFA联合支架组与单纯支架组之间的不良事件发生率差异无统计学意义（27.6%比19.5%,P=O.211）。Xia等【如同样发现联合治疗组的胆囊炎发生率更高（4.8%比0.1%,AO.001）。总的来说RFA是安全有效的，但是为何RFA联合支架治