Themis 对于 T 细胞中的 IL-2 和 IL-15 信号传导是必不可少的.docx
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1、Themis对于T细胞中的IL-2和IL15信号传导是必不可少的Themis的T细胞增殖T细胞特异性蛋白Themis与成熟T细胞的稳态和活化有关。刘等人。证明Themis是细胞因子依赖性CD8何0的小鼠中的T细胞稳态和体外由细胞因子IL-2或IL-15驱动的T细胞增殖。Themis促进细胞因子诱导的转录因子Stat和mTOR信号的激活,导致细胞代谢途径发生变化,从而使T细胞增殖。对来自双敲除小鼠的T细胞进行的实验表明,Themis通过降低磷酸酶Shpl的活性来刺激细胞因子信号传导。除了提供有关细胞因子受体下游信号传导的机制信息外,这些发现还将Themis确定为T细胞增殖的重要决定因素。抽象的为
2、了发挥其抗病毒和抗肿瘤功能,T细胞必须整合来自T细胞受体(TCR)的信号,TCR指示细胞保持静止或被激活,以及来自引导细胞增殖和分化的细胞因子。在成熟的CD8 T细胞中,Themis涉及整合TCR和细胞因子信号。我们研究了 Themis是否在成熟T细胞的细胞因子信号传导中起直接作用。Themis是1L-2和1LT5驱动的CD8 所必硼小鼠和体外的T细胞增殖。从机制上讲,我们发现Themis促进了转录因子Stat的激活和雷帕霉素信号传导下游细胞因子受体的机制靶标。代谢组学和稳定同位素示踪分析表明,Themis缺乏减少了糖酵解以及丝氨酸和核昔酸的生物合成,这表明Themis在触发使T细胞增殖的代谢
3、变化方面需要受体近端。Themis缺乏引起的细胞、代谢和生化缺陷在缺乏Themis和磷酸酶Shpl的小鼠中得到纠正,表明Themis通过抑制Shpl的活性介导IL-2和ILT5受体近端信号传导。一起,介绍Themis (参与选择的胸腺细胞表达分子)是一种保守的T细胞特异性基因,分别在小鼠和人类中编码636和641个氨基酸的蛋白质(/,2 )。几组使用生殖系敲除(K0) ( 3-5 2或 廿乙基-/亚娱统(ENU)诱导突变(&:8 )的小鼠,发现况运在胸唳细胞发育中起重要作用。两种类型的突变小鼠展现出相同的表型:在双阳性(CD4 + CD8 0 阶段。同样,在大鼠中,。的is的自发突变会导致CD
4、4 , T细胞发育缺陷和调节性T细胞功能障碍(9 )。上述ENU诱导的和自发的突变分布在整个蛋白质中。例如,在小鼠中爰现的突变是Y489X ( )、T512P (?)和I23N ( 8 ),而在大鼠中,这是一个4-nt插入,导致Leu处的移码和随后的过早终止(9 )oThemis组成性地结合衔接蛋白Grb2 ( 4, 4,1 )和酪氨酸磷酸酶Shpl ( 7 -75 )o Grb2/T细施受体(TCR)激活后LAT磷酸化后介导Themis和Shpl向活化T细胞(LAT)接头的募集。尽管Themis在调节Shpl活性方面的功能已被大力测试(丝,15 , 4 ),但在胸腺细胞发育的背景下,Them
5、is是否主要刺激或抑制Shpl活性以及因此TCR信号传导尚未达成共识(15 , 16).例如,一个Themis;两组对Shpl双敲除(dKO)小鼠品系的胸腺细胞发育进行了分析,但结果从完全挽救的表型(16 )到未观察到效果(15 )不等。有必要进行进一步的彻底调查。尽管Themis在胸腺细胞发育中的作用已被全面研究,但Themis在外周成熟T细胞中的作用才刚刚开始被揭示。一项使用ENU诱导的77?砌fs突变小鼠的研究报告称,Themis是由疟疾感染引起的脑发病机制所必需的,并且可以保护小鼠免受肺结核的侵害(口)。然而 由于该小鼠品系在Thanis般外显于1中存在T到A颠换,并导致第23位(I2
6、3N)处的异亮氨酸(D变为天冬酰胺(N),因此很难确定该表型是否代表真正的外周T细胞功能障碍或由于胸腺细胞发育受损引起的继发效应。Themis的出现绕过了这个问题条件性敲除(cKO)小鼠,其中Themis通过远端Lek启动子.驱动的Cre重组酶表达在成熟T细胞中特异性缺失(17 )。使用这种菌株,Gascoigne及其同事(17 )发现Themis通过整合来自细胞因子的信号和TCR与其配体之间的低亲和力相互作用来促进CD8 T硼脩THEMIS还涉及多种人类自身免疫性疾病。例如,全基因组关联研究强调THEMIS是乳糜泻(丝,19 )炎症性肠病(20 )和多发性硬化症(21 )的危险因素。尽管缺乏
7、对THEMIS在这些疾病中作用的深入分析,但一项研究报告了 S在活动性乳糜泻患者中的更高mRNA表达水平(19 )。此外,根据THEMIS的8个外显子之间的可变剪接方案,一份报告发现,在CD42THEMIS外显子1的使用增加T细胞与针对多发性硬化症的保护有关(名)。据报道,除自身免疫性疾病外,THEMIS还与感染有关。人类T细胞白血病病毒1型(I1TLV-1)可感染人类T细胞并引起成人T细胞白血病-淋巴瘤和炎症性疾病。据报道,HTLV-1碱性亮氨酸拉链(bZIP)因子(HBZ)可以结合THEMIS并导致T细胞过度增殖(23) o所有这些发现都强调了 THEMIS在T细胞生物学中的重要性,并提高
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