SARS-CoV-2 Omicron 免疫逃避和受体参与的结构基础.docx
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1、SARS-CoV-2Omicron免疫逃避和受体参与的结构基础抽象的受关注的SARS-CoV-2Omicron变体逃避了抗体介导的免疫,这种免疫来自疫苗接种或早期变体感染,因为大量尖峰突变的积累。为了了解Omicron抗原转变,我们确定了刺突蛋白的低温电子显微镜和X射线晶体结构,以及与广泛中和sarbecovirus单克隆抗体(mAb)S309(sotrovimab的亲本mAb)结合的受体结合结构域和人ACE2受体。我们提供了一个蓝图,以了解其他治疗性mAb的结合显着减少,从而导致中和活性减弱。Omicron受体结合域和人类ACE2之间相互作用的重塑可能解释了宿主受体相对于祖先病毒的亲和力增强
2、。尽管连续的C0VTD-19浪潮席卷了世界,但没有变体累积突变并介导免疫逃避,达到对SARS-CoV-2Omicron(B.1.1.529)关注变体(VOC)观察到的程度。该变体于2021年11月下旬在南非首次发现,并很快被世界卫生组织指定为VOC(1)o与之前的SARS-CoV-2变体相比,Omicron已在全球范围内快速传播(2,3)o促进病毒进入细胞的Omicron刺突(S)糖蛋白(,5)在相对手武汉-HuTS(4)的主要单倍型中含有37个残基突叁),而SARS-CoV-2Alpha和DeltaVOC(,6)中大约有10个替换。Omicron受体结合结构域(RBD)和N末端结构诫(NTD
3、)分别包含15和11个突变,这会导致先前感染或接种过疫苗的个体的血浆中和活性严重减弱(?-1)。尽管OmicronRBD含有15个残基突变,但它以高亲和力与人ACE2进入受体结合,同时获得了有效识别小鼠ACE2的能力(/)。由于这种抗原转变,唯一授权或批准的对Omicron具有中和活性的治疗桎单克隆抗体(mAb)是S309(sotrovimab亲本)和C0V2-2196/C0V2-2130鸡尾酒(ci1gavimab/1ixagevimab亲本)。即使是这些mAb的效力也分别降低了2-3倍和12-200倍,使用假病毒或真实病毒检测(?-1)。这种逃避体液反应的程度对当前和未来大流行的治疗和预防
4、具看重要影响,强调了定义这些变化的分子机制的必要性。为了为观察到的Omicron免疫逃避和改变的受体识别提供结构框架,我们确定了与S309和S2L20(NTD特异性mAb)Fab片段结合的预融合稳定的SARS-CoV-2OmicronS胞外域三聚体的cryoEM结构(图1)。图1、图S1和表S1)以及与人ACE2复合的OmicronRBD的X射线晶体结构以及分辨率为2.85A的S309和S304的Fab片段(表S2)。S309识别抗原位点IV(),而S304与位点11c(名)结合并用于辅助结晶。此外,我们使用表面等离子体共振(SPR)评估了临床mAb与OmicronRBD和Sectodomai
5、n三聚体的结合。5309图10SARS-CoV-2OmicronS三聚体的CryoEM结构揭示了NTD抗原超位点的重塑。()OmicronS三聚体的两个正交方向的表面渲染,其中一个开放的RBD与S309(灰色)和S2L20(绿色)Fabs结合,显示为带状。三个S原体颜色为浅蓝色、粉红色或金色。N-连接聚糖显示为深蓝色表面。(B)S三聚体的两个正交方向的带状图,其中一个开放的RBD具有相对于武汉-Hu-1发生突变的Omicron残基,显示为红色球体(D614G除外,未显示)。(C)S2L20结合的OmicronNTD,带有突变、删除或插入的残基,呈现或指示为红色球体。具有显着结构变化的部分以橙色
6、显示并标记。(I)与S2X333Fab重叠的OmicronNTD抗原超位点的放大视图(此处用作原型NTD中和mAb(22)的示例)突出了结合不相容性;S2X333W106和NTDG142D之间的建模冲突用星号表示。在查看器中打开cryoEM数据的3D分类显示存在两种构象状态,其中一个(45%的选定粒子)或两个(5596的选定粒子)处于开放构象的RBD,我们分别确定了3.1A和3.2A分辨率的结构(图1,A和B,图S1和S2,以及表SI)o相对于载脂蛋白(4,5)和S309结合(4)武汉-HuT胞外域三聚体结构,较大比例的笄放RBD可能是由Omicron突变、融合前稳定突变(,用或S2L20绑定
7、S309结合RBD(域B)和S2L20结合NTD(域A)的重点分类和局部细化用于解释它们的构象动力学,并将这些区域的局部分辨率分别提高到3.0和3.3A分辨率。虽然大多数VOC在NTD、RBD和弗林蛋白酶切割位点区域之外只有少数突变,但Omicron尖峰在这些区域之外有8个替换:T547K、H655Y、N764K、D796Y、N856K、Q95仙、N969K和L981F,这可能都在地图中建模(图1,A和B,和图2)o其中三个突变在S?和S亚基之间引入原体间静电接触:N764K结合Q314(在结构域D),S982结合T547K(在具有闭合RBD的原体的结构域0),N856K结合D568和T572
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