重症肝病凝血-抗凝系统变化的研究进展.docx

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1、重症肝病凝血-抗凝系统变化的研究进展李应波何毅怀(综述)肖雪(审校)(遵义医科大学附属医院全科医学遵义563003)【摘要】重症肝病在我国较常见，常由多种病因持续作用，其特征是体内生物合成与转化、解毒与代谢等功能严重障碍。其中未经肝移植治疗的患者病死率超过50%重症肝病患者常出现凝血与抗凝系统失衡。在肝硬化失代偿期及慢加急性肝衰竭常出现门静脉血栓、微循环障碍，它的形成与血液高凝状态明确相关，其中Vn1因子升高、抗凝血酶In(AT-III)和蛋白C减低是其门静脉血栓形成的独立危险因素。本文就重症肝病凝血-抗凝系统变化、门静脉血栓形成作一综述。【关键词】重症肝病；凝血系统；抗凝系统；门静脉血栓；微

2、循环障碍Researchprogressonchangesofcoagu1ation-anticoagu1ationsysteminsevereacuteexacerbationof1iverdisease11Yir1g-bo,HEYi-Itui,XIAOXue,(Genera1PracticeDepartment,Affi1iatedHospita1ofZunyiMedica1University,Zunyi563003,China)AbstractSevereacuteexacerbationof1iverdiseaseismorecommoninmycountry,anditisofte

3、ncausedbymu1tip1ecauses.Itischaracterizedbyseverefunctiona1disorderssuchasbiosynthesisandtransformation,detoxificationandmetabo1isminthebody.Amongthem,themorta1ityrateofpatientswithout1ivertransp1antationismorethan50%.Patientswithsevereacuteexacerbationof1iverdiseaseoftenhaveanimba1ancebetweenthecoa

4、gu1ationandanticoagu1ationsystems.Porta1veinthrombosisandmicrocircu1ationdisordersoftenoccurinthedecompensatedphaseofcirrhosisandchronicacute1iverfai1ure.Itsformationisc1ear1yre1atedtothestateofb1oodhypercoagu1abi1ity,inc1udinge1evatedfactorVIII,antithrombinIII(AT-III)andDecreasedproteinCisanindepen

5、dentriskfactorforporta1veinthrombosis.Thisartic1ereviewsthechangesinthecoagu1ation-anticoagu1ationsystemandporta1veinthrombosisinsevereacuteexacerbationof1iverdisease.KeywordSevereacuteexacerbationof1iverdisease；Coagu1ationsystem；Anticoagu1antsystem；Porta1veinthrombosis；Microcircu1ationdisorders1重症肝

6、病定义及分型重症肝病(SeVereacuteexacerbationof1iverdisease)是指由各种原因引起的严重肝脏损伤，导致肝脏体内生物合成与转化、解毒与代谢功能严重障碍,出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，在我国重症肝病的病因主要是肝炎病毒(尤其是乙型肝炎病毒，其次是酒精、药物及肝毒性物质(如乙醇、化学制剂等)。其类型主要包括急性肝衰竭(acute1iverfai1ure,A1F)、亚急性肝衰竭(subacute1iverfai1ure)、慢力口急性肝衰竭(acute-on-chronic1iverfai1ure,AC1F)、慢性肝衰

7、竭(ChrOniC1iverfai1ure,C1F)及失代偿期肝硬化。重症肝病患者常出现凝血与抗凝系统失衡。2正常凝血.抗凝血系统2.1 正常的生理性止血当正常机体的血管受到损伤，体内多种因子迅速作出反应，引发一系列止血机制，即生理性止血。作为重要的保护机制，生理性止血在体内的过程为：血管收缩、血小板止血栓的形成及血液凝固，能够有效而精准地确保体内出血与止血平衡。当血管发生损伤时，须迅速形成止血栓堵住损伤的血管内皮，减少血液的流出；与此同时，也要保证止血栓形成发生在局部血管，从而不阻碍全身血液循环。生理性止血功能下降可表现为出血倾向，反之则是血管中血栓形成。许多因素可引起血管收缩，主要有以下三

8、类：1、刺激引起血管反射性收缩；2、内皮细胞损伤所致血管肌源性收缩；3、血小板释放的缩血管物质，引起血管收缩。血管内皮细胞参与调解血栓形成或血栓溶解常依赖表面的血栓调节蛋白、组织凝血活酶和组织纤溶酶原激活物的表达，同时内皮细胞光滑面上的糖萼层可排斥凝血因子和血小板的接触，防止内源性凝血系统的激活。其中血栓调节蛋白可通过灭活凝血酶和激活蛋白C(proteinC,PC)发挥抗凝作用。血小板止血栓形成：首先血小板黏附于内皮细胞受损后暴露的胶原蛋白；其次，血小板活化和募集，局部红细胞释放的ADP、凝血过程中的凝血酶以及己活化的血小板释放的ADP和TXA2,可进一步激活其他血小板，募集更多血小板往受损血

9、管内皮处聚集，从而发生不可逆聚集，达到一期止血。血液凝固：血管损伤在引发止血机制时，也会触发凝血机制，可溶性纤维蛋白原转变成不溶性纤维蛋白，相互交织，使血液在局部迅速而稳定地凝固，达到二期止血。这三个过程有序启动但又相互重叠，密切相关。2.2 凝血因子的生成及凝血过程大部分凝血因子(factor,F；如FVn和纤维蛋白原等)、抗凝物质如蛋白C(PrOteinC,PC)、蛋白S(ProteES,PS)、抗凝血酶-HI(antithrombinI,AT-In)等以及纤溶相关的蛋白酶类(如纤溶酶原等)均在肝脏中合成；同时很多凝血因子和纤溶酶原激活物等也在肝脏中清除。各种原因导致的肝损伤或肝脏疾病可使

10、体内凝血与抗凝系统平衡失调，因此肝脏对人体凝血.抗凝系统平衡的重要性不言而喻。血液凝固，即凝血因子在凝血系统启动后相继有序激活并生成凝血酶，最终使纤维蛋白原生成纤维蛋白，其过程可以分为凝血酶原酶复合物的形成、凝血酶的激活和纤维蛋白生成三个基本步骤。纤维蛋白原(F1),由3对不同亚基组成(a、p、)oF1在肝脏合成，可以直接反应肝细胞合成功能，表达过低使血凝块形成不良，易引发出血或出血倾向。F1血浆水平在急性肝炎病程初期升高，慢性肝病正常或升高，肝硬化晚期与肝衰竭则降低阴，提示肝脏合成功能障碍，有出血倾向。Fn又称凝血酶原(Pro1hrombin),是凝血酶(thrombin)的前体，与FVI1

11、、FIX、FX同属于维生素K依赖性凝血因子，在肝细胞中合成与分泌，半衰期50-80h,其血浆含量在所有凝血因子中仅次于F1，在机体内凝血过程中起着重要作用。一开始，凝血过程十分缓慢,但当少量凝血酶形成，多种正反馈迅速建立，高效加快凝血过程，有效促进纤维蛋白原转变为纤维蛋白，激活凝血因子FV、FVII1FX1FXnI和血小板等，与凝血酶调节蛋白(内皮细胞表面)结合，激活PC发挥抗凝作用，还可激活纤溶抑制物(TAF1)抑制纤溶。FIn又称组织因子，是FVna的辅因子，启动外源性凝血过程。FVI1又称前转变素稳定因子，FVI1肝细胞合成，半衰期约为4-6h,为半衰期最短的维生素K依赖性凝血因子，但却

12、最为重要。当维生素K缺乏时，FVI1因子因其半衰期最短首先下降，可表现为凝血酶原时间延长。FVi1在重度的肝炎、肝内胆汁淤积时均可下降，少数急性肝炎亦可下降，其下降程度与慢性肝病的严重程度呈正相关，对判断肝脏功能损害程度和预后均有意义。FVn与组织因子形成FVna-组织因子复合物，激活FX和F1XoFV1n又称抗血友病因子，作为辅因子加速F1Xa对FX的激活；FV1n蛋白主要在肝脏内合成，是最关键的凝血因子，与其它因子作用后，可促进凝血酶的生成。在肝细胞中，FVn1的单链形式合成以后被加工成80kD的轻链（包括A3,C1,C2区）和200KD的重链（包括A1,A2区及长度不等的B区）组成的二聚

13、体。FVn1由此种形式分泌入血。FV1n敏感且不稳定，易被蛋白水解酶降解。VWF因子以非共价键与之结合形成复合物才能保持FVn1在血液中不被降解、稳定存在。两者的占比并不等同，VWF占99%,FVII占1%,此种比例结合可使FVIn不被活化PC（activeproteinC,APC）灭活，并且也可防止FVnI参与活化FX复合物的形成。FVn1蛋白活化时，其200KD重链中有一个较大的片段（B区）将被切除，因此形成由9（）KD重链及80KD轻链组成的复合体，凝血酶或FXa对该复合体进一步剪切，形成FVn1a。FVnIa是因子F1Xa的辅因子。因酶解以及亚单位的解离，FV1I1被活化后很快又会失活

14、。FIX又称血浆凝血活酶，FIXa与VIIIa形成FX酶复合物激活FX为FXa0FX是一种维生素K依赖的丝氨酸蛋白酶原。FXn又称接触因子或Hageman因子，激活FX1为FXIa、激活纤溶酶原以及激活前激肽释放酶网。FXIII,又称纤维蛋白稳定因子，可使纤维蛋白单体交联、聚合而形成纤维蛋白网。这些凝血因子，大多数都在肝脏中合成，其中FII、FVIkFIX、FX为依赖维生素K的凝血因子。维生素K依赖性凝血因子均含有-羟氨基谷氨酸，和Ca2+结合后会发生变构反应，暴露出与磷脂结合的部位而参与凝血。内外源性凝血途径均可生成凝血酶原酶复合物，目前认为在生理性止血过程中起关键性启动作用的是外源性凝血途

15、径叫生理条件下，人体由于各种机制而使凝血抗凝系统处于动态平衡。在凝血系统中，FVn1是最关键的凝血因子，正常情况下FVI11与VWF以非共价的方式结合形成复合物，该复合物可避免FVn1被活化的PC降解，提高其稳定性。FV111与其他凝血因子相互作用后，最终促进凝血酶的生成。2.3 正常的抗凝系统在抗凝系统中，生理性抗凝物质主要分为丝氨酸蛋白酶抑制物、PC系统和组织因子途径抑制物三类。丝氨酸蛋白酶抑制物主要包括抗凝血酶、肝素辅因子等“】。抗凝血酶(AT)是为其主要的血浆糖蛋白，可调节内外源性途径中促凝血蛋白酶的活性W1在肝脏中合成为单链糖蛋白，具有432个氨基酸，三个二硫键，它在血浆中以2.5m

16、o110.125mgm1的浓度循环，其循环中的主要形式称为-AT,在所有四个糖基化位点携带碳水化学键参与AT调节功能的两个重要结构特征包括一个可移动的反应中心环，以无活性的共价复合物的形式与凝血蛋白酸的活性位点结合，连接治疗性肝素和肝素结合的基本D螺旋血管内皮细胞上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPGS)I。通过丝氨酸蛋白酶抑制剂的构象激活和模板(桥接)机制，治疗性肝素对AT的D螺旋的结合将丝氨酸蛋白酶抑制剂与凝血蛋白酶的反应性提高了儿个数量级【。除了其基本的抗凝功能外，当AT与不同的血管内皮细胞HSPG结合时，会引发有效的抗炎信号反应，从而诱导前列环素合成。多配体聚糖-4是内皮细胞上的一种特异性膜结合HSPG受体，可将AT的信号效应传递到细胞内信号转导通路中的相关第二信使分子。然而，在被凝血蛋白酶切割和/或通过自发转化为隐藏形式后，AT失去了其抗炎活性以及与肝素和HSPG的高亲和力相互作用。然而，AT的这些