血清素在妊娠期糖尿病发病机制中的研究进展.docx

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1、血清素在妊娠期糖尿病发病机制中的研究进展王丽君,马雪枫1J梁哥伟1-黎文香1-陈嘉华1馁南大学附属第一医院妇产科工乳腺外科2,广东广州510630域代码已更改第.作莅JMif115)7年X次.碇I研究研究方向为轩，娠合井内分泌系统依分、胎儿发行异常等，通讯作者：马雪枫，1979年221，男，B1主任噪/,研究方向为症、胎儿发行异常、妇科肿JF术治疗,【摘要】妊娠期就尿徜,3.theFirstAfii1ia1edHospita1ofJinanUniversity,Guangzhou,GuangdongProvinceAbstractGestationa1diabetesme11itus(GDM)

2、isacommonmetabo1icdisorderinmaternity,thepreva1enceofwhichisincreasingyearbyyear,withadverseeffectsonmaterna1andchi1dhea1th.Theetio1ogyofgestationa1diabetesiscurrent1yconsideredIobere1atedIogenetic,environmenta1andepidemio1ogica1factors.Inrecentyears.ithasbeenproposedthatserotonincanregu1atematerna1

3、metabo1ichomeostasis.Thispaperreviewsthero1eofserotonininmaterna1nutritiona1metabo1ismandc1inica1dicsasc.andprovidesanewdirectionfortheunderstandingandtreatmentofgestationa1diabetesme11itus.keywordSerotoninGestationa1diabetesme11itus:Is1etce11s;Insu1in;Obesity;P1acenta.Antidcpressants妊娠期糖尿病(GDM)是以母体

4、胰岛东抵抗增加、胰岛B细胞反应不充分为特点的妊娠期代谢性疾病，患病率逐年增加。妊娠期糖尿病可增加巨大儿、肩难产、早产、先天性畸形、新生儿低血精、高胆.红素血症及用产期死亡等近期并发症风险I1宫内自融环境同样博加后代远期患2型糖尿病、肥胖、精神疾病、心血管疾病及肾脏疾病等可能性。对于母体而言，产后患2型相域病风险增加IO倍，产后抑优的风险增加4倍，也姻加了代谢紊乱及心血管疾病的可能性I叫日前认为脂连素、瘦素、促炎症因子、内脂者、脂肪酸结合蛋白4等循环因子及表观遗传学等因素参与妊娠期精尿病发生。有学者提出5-HT可隔节母体妊娠期营养代谢，本文就S-HT在妊娠期被尿病发病机制中的作用及相关临床研究展

5、开综述.14血清素生物学效应血清泰(5-HT)是一种重整的神经递质、激素及生长因子,以自分泌或旁分泌方式在人体多个系统发挥作用在肝脏、胰腺、脂肪细胞、血管平滑肌、胎盘及下丘脑等部位有7种不同血清素受体亚型，15-HT3受体为配体门控离子通道受体.其余的受体均为G蛋白偶联受体,不同的受体信号通路有调节能量代谢、血管活性及内分泌等生物学效应。目前研究最多的为5HT在神经系统调节食欲、睡眠、焦虑、学习能力及情绪方面相关的作用网。人体95%血清素在肠嗜密细胞(EC)合成，色熨酸为血清索合成原料，在限速婚色氨酸羟化悔I(TPHI)及色氨酸-羟化傕2(TPH2)的作用下羟化为5羟茶色找酸(5-HTP),5

6、-HTP被芳香I-氨基酸脱陵筋氨越酸脱陵筋脱峻成5-HT。TPH1主要分布于胎盘:、胰腺、松果体、T细胞及肠嗜馅(EC)细胞的特殊肠道内分泌细胞和其他并神经元细胞类型,TPH2主要在大脑中缝核及肠神经系统神经元中表达。5-HT可在肝脏、肺内皮细胞等部位被代谢为5-羟呻噪乙酸其限速酿为单股氧化物.经尿液排出体外。2把岛Bia鹿的改变J格式的：字体：加粗2.1 妊娠胰岛细胞的适应PoWCH哨次根据胰岛素分泌能力或胰岛素敏感性缺陷是否占主导地位定义GDM的亚型分为胰岛素分泌缺陷型、胡岛素敏感性缺陷型及两种缺陷混合型。孕期母体通过被动特运将葡萄糖转运至胎儿体内，维持胎儿正常的生长发育，转运速度依赖于胎

7、盘两恻的浓度梯度。随着妊娠周数增加,胎儿生长发育需要的营养物质增加.孕中晚期母体腴岛素抵抗增加、摄食增多及肝轴解的分解增播等维持了葡荷糖梯度及营养物质转运，胰岛B细胞功能和形态适应性的改变补偿生理性的胰岛素抵抗，生母体也清前砧糖浓度I艺。母体调节B细胞功能后分泌的胰岛素仍不足以克服生理性胰岛东抵抗,则引起葡荀精耐依异常及高袱环境，部分产妇体内可产生持续性胰岛素抵抗，例如：肥胖或多囊卵巢综合征等，母体在炎症因子、胎盘激素和其他细胞因子的作用介导，改变受体后胰岛素信号级联反应，外周组织胰岛素敏感性下降，体内腴岛素无法维持朝代谢平衡，导致母体血糖紊乱。2.2 血清素对母体B胰岛细胞的调节妊娠期间朕岛

8、5-HT含量增加，剌激胰岛细胞发生适应性的改变以补偿就腆岛素抵抗。Moon检测胎儿、困产期及老年期等不同阶段的人类胰岛中5HT的含量，国产期测到更多的5-HT阳性细胞.且胰岛中TPH1的mRNA明显高于TPH2.这与怀孕小鼠胰腺观察的结果相似.在B细胞Tph1：1敲除小鼠中，B细胞中血清素及细胞增殖减少，小鼠出现前葡糖耐受不良，5-HTR2b受体在妊娠中期上调，5-HT通过自分泌和旁分泌的模式与G蛋白偶联5-HTR2b受体结合诱导b细胞增殖，改善胰岛素抵抗。有学者提出维生素B6战乏可能是妊娠期精域病的潜在危险因素，实验中缺乏维生素B6的妊娠小鼠胰岛血清素降低，阻碍5-HT2b受体信号传导而减少

9、胰岛细胞增殖，小鼠出现输萄糖耐受不良及胰岛素抵抗。血清素与圈子通道HTR3a受体结合可增加6细胞膜兴奋性，提高胰岛细胞的前荀精敏感性，增加了Ca?依赖性胰岛素细胞的择放。妊娠的状态下，B细胞分泌的5-HT也通过5-HT1F受体以旁分泌方式作用于相邻的。细胞并抑制膜高血糖素分泌，时于胰岛素的释放坦!仍存在乍议.在临产前5-HTR1d受体增多,减少B腺岛细胞的增殖,有助于在分娩后B细胞恢发至正常水平。母体胰岛素内的5-HT及其受体功能受杂，血清素失衡可引起代谢素乱，；社“，可究WE5-HT在母体胰岛细胞生理性或病理性改变目前认为高浓度的5-HT可抑制腆岛素的释放-1uisE认为小鼠B细胞中Htr2

10、b的延长激活可能通过增强的PGCIazPPARy表达的机制降低了胰岛索分泌.MeIiSSa发现GDM表型的小鼠模型（雌性新西兰肥胖小鼠NEO的胰岛及血清内5HT含量增加，粗荀糖刺激胰岛无明显反应。NEo小鼠胰岛与高浓度的5-HT购仔,将胰岛转移至妊娠样状态,可见胰岛素的释放减少。考虑这种相反的结果可能是由于实验模型、离体组织环境及实验条件存在差异引起的，也有可能5-HT对咽齿动物胰岛和人类胰岛作用效果与不同5-HT受体表达水平有关，不同的受体作用可能因物种和代谢状态有差异而改变一1仍需要大量精准、严逆的实验探讨具体5HT不同的受体在妊娠期糖尿病及正常妊赧母体中作用。2.3 影响母体6细胞质量的

11、其他因子妊娠期有多种体液因子共同调节B细胞的质量,改善母体内代谢水平。母体的催乳素（催乳素和胎盘催乳素）与受体结合，催乳素信号通过激活JAK27STA5和IRSI/2、PI3K和MAPK通路，导致腴岛B细胞细胞增殖及功能增加.目前研究催乳素影响胰岛索的功能及数量的机制及调节因素仍不清楚，催乳素也可通过Jak2Stat5.Erk和PBK通路的激活使胰岛中TPH1表达增加，TPH1为5-HT合成限速醐,5-HT通过白分泌及旁分泌的枳式诱导B细胞的增殖。1在哺乳期间催乳索透导P细胞产生血清素与5-HT2b受体结合剌激细胞增殖，细胞内血清素可作为抗氧化剂减轻辄化应激并提高B细胞存活率。故有学者IU）提

12、出母体照乳通过血清索介导作用对女性代谢健康有长期有益影响.腴岛B细胞对催乳素的反应有异质性，但B细胞异质性发生的原因及调节的因素仍用要研究。在实验围观察到怀孕小鼠胰岛细胞在接受催乳素剌激后，只有部分胰岛细胞分泌了血清素“妊娠期勉尿病孕妇体内的脂联素明显降低S11在腑联素茶因破除的怀孕小鼠中观察到腆岛细胞培殖异常且小鼠催乳素mRNA水平显着降低，发展为妊娠期糖尿病，脂联素可通过催乳素表达影响8细胞的嫡殖及作用.生长激盍M（GH）可以介导TPH1的表达，剌激朗腺B细胞中5HT的产生，促进胰岛素B细胞的增殖.体液因子维持血糖的动态平衡及相互影响关系现仍需不断的探索.4血清素对母制;谭的影响.1（招赢

13、：字体：加粗3.1 外周血清素时母体代谢的影响与正常妊娠的产妇相比，妊娠期的尿病母体内血清、尿液中5-HT及其代谢产物水平较高。血清素的代谢改变为GDM的危险因素之，血浆代谢组学和尿液中血清素的靶向代谢组学的联合分析提高了GDM预测准确性%血清素对组织的影响主要取决于外周游氏5-HT的浓度、局部组织产生5.HT的水平及血小板样放5-HT的量，外周中的5-HT大都来自于肠嗜粘细胞分泌，5-HT可通过不同的血清素受体在多种代谢组织中发挥作用。肝脏不合成5-HT.但外周的5-HT浓度与肝脏病理性改变有关，妊娠糖尿病产妇血清中5-HT浓度升高可能致肝脏胰岛素抵抗增加。MeIiSSa闾发现在原代NZO肝

14、细胞中，5-HT加重肝葡萄糖生成、降低葡萄糖摄取及糖原含量。在妊娠中，升高的5HT对骨储肌、脂肪等外周组织器官的代谢影响仍需要设计合理及严谨的实验探究.血清5-HT的升高在母体的代谢失衡中是“因”还是“果”,是发挥补偿作用还是损害作用需进一步探讨.3.2 中枢加清索对母体代谢的影响中枢神经系统可利用色熨酸合成If11清素.外周合成的5-HT不可通过血脑屏障发挥生物学作用。中枢神经系统的5-HT可以通过与P0MC/CART神经元内的5-HTR2c受体结合或与NPYZAgRP神经元中的S-HTR1b受体言降低食欲和增强饱腹感，大脑中的5-HT减少可引起肥胖及暴饮暴食，实验中1闷使用TPH抑制剂氯米

15、丙钗酸抑制小中枢5-HT合成增加小鼠食欲，相反增加突触间隙5-HT的生物利用度可产生厌食作用，例如使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRk）舍曲林可以加速大鼠饱腹感的速度且减少食物的摄入。中枢5-HT信号增担可也以改善外周胰岛素抵抗，5HT与阿片黑皮质素中的5-HT2C受体结合,可改善肝脏胰岛素敏感性及维持前髭糖的稳态,目前研究认为中枢神经系统血消素通过改变摄食行为及外周的组钮胰岛素敏感性影响母体代谢平衡，妊娠期飘尿病产妇神经中枢5-HT系统稳态的改变尚未展开研究.3.3 胎盘血清素对妊娠期产妇的影响胎盘部位5-HT主要来源为胎盘合成、脂儿及个体转运,其调节滋养层细胞的生长、分化和凋亡，维持母胎界面的平衡，5HT浓度过