生产工艺验证方案.docx

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1、新生犊牛血清生产工艺验证方案文件类别：技术方案制定、批准方案起草签名日期生产部门负责人方案批准日期企业负责人验证小组人员名单方案审核签名日期质管部门负责人小组职务组长成员成员成员姓名职务正文1. 目的为了确认新生牛血清生产工艺是否符合牛血清质量标准，特制定本方案以验证目前的生产工艺的可行性和稳定性。2. 范围和责任2.1. 范围：适用于牛血清生产工艺的确认。22责任221.验证委员会：负责验证方案的审批；验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施；验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；2.2.2. 生产管理部：负责本验证方案、报告的起草与实施，并做好相应的记录；在验证过程中对验证相

2、关SOP进行确认。2.2.3. 质量管理部：负责验证过程中的组织协调，并对验证过程的偏差处理进行审核；224.质量管理部经理：批准验证文件。3.人员确定确定参与本次验证的人员并要求所有参与人员签名确认。姓名部门验证职务签名日期4.缩写和定义英文缩写英文全称中文名称OQOperationQua1ification运行确认GMPGoodManufacturingPractice药品生产质量管理规范ISOInternationa1StandardsOrganization国际标准组织URSUserRequirmentSpecification用户需求DSDesignSpecification设计规范

3、5.设备/系统描述牛血清生产工艺分为初制血清的生产和精制血清的生产。初制血清由基地采集出生14小时以下新生牛的血液，经大容量低温离心机300OrPm离心后、分离血清等步骤获得。初制血清经检验合格后再通过混合、过滤除菌、分装、压塞、帖签包装、冷冻等工序而获得精制血清。血清生产过程复杂，环节较多，厂房设施、空调系统、水系统均应符合生产工艺的需要。过滤系统、高压灭菌设备达到灭菌标准。所以本验证是在厂房设施验证、空调系统安装运行验证、工艺用水验证、设备验证、设备清洗验证、无菌生产验证已完成的基础上进行。风险因素分析详见纯化水系统部件关键性评估报告7. 参考文件7.1 2015版中国药典7.2 2010

4、版药品生产质量管理规范8. 内容8.1 文件检查确认8.1.1 目的：确认文件资料已经完备，并且是当前最新版本。8.1.2 测试方法：检查最新版本的文件，现场不能出现旧文件。8.1.3 可接受标准：文件资料已经完备，并且是最终批准版本。8.1.4 记录：见附件18.2 培训检查确认8.2.1 目的：确认参与验证的人员都经过此方案的培训8.2.2 测试方法：检查培训记录8.2.3 可接受标准：验证执行前，参与验证的人员已进行此方案的培训。8.2.4 记录：见附件28.3 验证报告8.3.1厂房设施验证报告8.3.2空调系统安装、运行验证报告8.3.3工艺用水的验证报告8.3.4玻璃瓶清洗验证报告

5、8. 3.5脉动真空灭菌器验证报告8.4 初制血清的生产工序验证内容：8.4.1 离心效果验证：按规程对出生14小时以内新生牛采血，将收集的血液进行3000转离心20分钟，离心后的原血瓶内血清与其他成分要明显分层，而且界线清楚。连续离心三批，确认离心效果。三批的结果见附件38.4.2 血红蛋白检测：为确定血清分离提取的质量，按每10头牛均匀取样50毫升进行血红蛋白的检测，连续三批。如果血清分离提取人员严格按操作规程操作，血清不会出现血红蛋白超标。离心抽取血清后用分光光度法测定血红蛋白，血红蛋白含量应控制在200mg1以内。结果见附件4。8.4.3 细菌内毒素检测：为确认污染是否在源头得到控制，

6、在基地进行内毒素检测。采血前进行牛源追溯，确认所采新生牛来源于非疫区的健康牛，且出生14小时以内未进食。采集血液后，置37C放置2小时后，分离血清，按每10头牛均匀取样50毫升进行细菌内毒素的检测，连续测定三批。结果见附件58.5 精制血清的生产工序验证内容：过滤除菌的验证：将初制血清在28环境下融化后，在温度5I（TC范围进行混合并过滤除菌和除支原体，过滤采取先经1pm、0.45m孔径澄清过滤，再经双级0.2m孔径过滤除菌，最后经双级0.1m孔径滤芯过滤，滤过后血清进行无菌分装，加塞、压盖。连续生产三批，每批次按规定进行随机取样，进行无菌检验等检验，均要符合中华人民共和国药典规定。8.5.1

7、 无菌检验：按中华人民共和国药典规定的方法，采用膜过滤法，每批血清随机抽取10瓶，通过集菌仪集菌后，经硫乙醇酸盐流体培养基和胰酪大豆豚液体培养基培养14天。三批产品的无菌检验结果见附表68.5.2 取以上生产批次的精制血清样品进行内毒素检测（按内毒素检验操作规程进行检验）均不超过IOEU/M1.。连续三批。结果见附件78.5.3 总蛋白含量的验证：按以上工艺所生产的精制血清取样用双缩胭法进行蛋白含量测定，总蛋白含量应控制在3550克/1范围之内。连续三批。总蛋白含量检测记录，结果见附件8附件8三批产品的总蛋白含量检测结果批次检验结果是否符合标准操作人复核人结论日期8.5.4 促细胞生长试验的验

8、证：将按上述工艺生产的血清进行促细胞生长试验检测，最大增殖浓度不低于IX106m1,倍增时间不超过20小时，克隆率应在270%。连续三批。结果见附件98.5.5 取以上生产批次的精制血清样品进行支原体检测（用培养法和荧光法进行检验）应均无支原体连续三批。三批结果见附件108.5.6 取以上生产批次的精制血清样品进行牛病毒检测（用培养法和荧光法）。连续三批的结果见附件11。8.5.7 取以上生产批次的精制血清样品进行噬菌体检测（采用噬斑法和增殖法进行检验）应均无噬菌体。连续三批的检测结果见附件12o9.偏差当该方案的某一部分无法实施或实际情况无法达到可接受标准时，需要进行偏差报告。当偏差出现时，

9、参考偏差管理SOP处理，确保所有的偏差得到评估和有效的解决。验证过程中产生的偏差记录在附件13内。附件1文件检查记录文件名称文件编号存放地点血清分离提取操作SOPS0P-SC005-00血清过滤除菌操作规程S0P-SC013-00精制血清质量标准STP-Z1003-00血红蛋白检验操作规程S0P-Z1004-01内毒素检验规程SOP-Z1002-01PH测定规程S0P-Z1011-01总蛋白检验操作规程S0P-Z1003-01渗透压测定规程S0P-Z1010-01病毒检验操作规程S0P-Z1008-01支原体检验操作规程SOP-Z1005-01大肠杆菌噬菌检验规程SOP-Z1007-01细胞增

10、殖检测规程S0P-Z1009-01无菌检验操作规程S0P-Z1001-01测试的符合性口合格口不合格备注：口无（如没有，孑仃勾）检查人：日期：审核人：日期：附件2培训记录培训课题血清生产工艺验证方案培训目的使验证人员了解熟悉该验证方案，便于该验证方案的实施。培训内容血清生产工艺验证方案培训日期：培训时间：一共小时培训师：培训方式：培训地点：培训人员签到：姓名签字姓名签字姓名签字备注：口无（如没有，打勾）检查人：日期：复核人：日期：附件3离心效果确认（分层明显划一，分层不明显划+）日期1瓶2瓶3瓶4瓶5瓶6瓶是否符合标准操作人复核人结论日期附件4血清抽取后血红蛋白测定结果批号检测结果操作人复核人

11、结论日期附件5三批原料血清的内毒素检测结果批号检测结果操作人复核人结论日期附件6三批产品的无菌检验结果:批号无菌检验结果是否符合标准操作人复核人结论日期附件7内毒素检测结果批号内毒素检验结果是否符合标准操作人复核人结论日期附件8三批产品的总蛋白含量检测结果批次检验结果是否符合标准操作人复核人结论日期附件9三批产品的细胞最大增殖度结果批次检测结果是否符合标准操作人复核人结论日期细胞倍增时间检测结果批次检测结果是否符合标准操作人复核人结论日期细胞克隆率检测记录:批次检测结果是否符合标准操作人复核人结论日期附件10支原体检测记录批号检验结果是否符合标准操作人复核人结论日期附件11三批产品的牛病毒检测

12、结果批号检验结果是否符合标准操作人复核人结论日期附件12三批产品的噬菌体检测结果批号检验结果是否符合标准操作人复核人结论日期附件13验证偏差记录偏差记录名称及编号偏差是否已解决或己有解决方案追踪人结果分析与评价：评价人：备注：口无（如没有，打勾）检查人：日期：审核人：日期：确认结论及评价报告1、是否按规程内容完成口是口否2、如未按规程进行理由：批准人：3、主要试验结果项目标准验证结果是否符合规定1、离心效果验证界线清楚，分层明显2、血红蛋白检验200mg13、过滤除菌的验证全部阴性4、内毒素验证不超过10EU/M1.5、蛋白含量的验证3550g16、细胞克隆率的验证70%以上7、细胞最大增殖浓度验证21XIO。个/毫升8、细胞倍增时间验证20小时9、除支原体的验证全部阴性10、病毒检测全部阴性11、噬菌体检测全部阴性