亚硝胺的机制及全新的亚硝胺风险评估体系.docx

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1、亚硝胺的机制及全新的亚硝胺风险评估体系前言近年来，关于药品中亚硝胺污染物的存在和与致癌风险的关联引起了广泛的公众关注。特别是自华海制药事件以来，包括SandOz、辉瑞公司等国际大公司在内的许多公司都因药品中的亚硝胺超标而被召回，造成了巨大损失。因此，对亚硝胺的生成机制进行全面了解，并针对原料药进行合理的风险评估显得尤为必要。针对多种的亚硝胺生成机制，本文提出了一套全新的符合现有认知体系下的亚硝胺形成三要素，为解决亚硝胺问题提供更全面的评估手段。一亚硝胺生成的机制田在进行亚硝胺风险评估时，通常认为亚硝胺的生成需要三个要素：亚硝化试剂、胺和酸性条件。首先，为什么一定需要酸性条件呢？亚硝化试剂如亚硝

2、酸盐本身并不是有效的N-亚硝化试剂，但在弱酸性条件下可以形成更具反应性的亚硝金翁离子盐N。+或N2O3oNoG络OMbH第NVHq+H2OH0加、0H+H3O*30%ofA1-potentia1risk,red1v1A1-significantnsk.3）反应过程中产生的亚硝化试剂羟胺（NH2OH）、氯胺（例如NH2CI）、臭氧（03）和硝酸盐（例如硝酸钠（NaNO3）在某些条件下可以作为间接亚硝化剂4。如果存在任何还原剂，硝基烷烧、卤代硝基烷燃、Fremys盐、亚硝基磺酰胺和硝基芳煌（例如通过氟化物脱硝）在某些情况下都可以产生亚硝化试剂。因此我们需要对所用试剂或起始原料的合成过程进行了解，如

3、果数量过于众多，尽量对最后三到五步反应的物料合成路线所用试剂进行深入了解或对风险较大反应（酸性、仲胺条件）用的试剂进行亚硝酸盐残留的检测。要素二：可能形成亚硝胺的底物；可能形成亚硝胺的底物不仅仅局限于脂肪胺、芳香胺还要评估羟胺和阴类化合物，以及其他可能含有仲胺作为杂质或降解产物的化合物包括酰胺溶剂，例如二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基乙酰胺（DMAC）和N甲基2哦咯烷酮（NMP）,季俊盐，例如四正丁基氟化筱（TBAF）和四正丁基澳化俊（TBAB）以及伯胺。要素三：促进反应条件1）酸性条件。酸性通常是pH25（pH3左右最佳）。盐离子促进反应进行。在低PH条件下，亚硝酸盐的亚硝化作用在很大程度上是

4、由各种阴离子催化的，特别是卤化物或硫氯酸根离子，也由磷酸盐、醋酸盐和其他离子催化。但硫酸盐和高氯酸盐是明显的例外。HNO2+Y+HNOY+H2O卤素Y的反应活性1SCNBrC12）存在活性谈基化合物。存在活性默基化合物（尤其是甲醛、苯甲醛）等催化剂则中性或碱性条件有亚硝化试剂存在下可能导致亚硝化。3)存在氧化剂。常见氧化剂如氧气、空气、臭氧、双氧水等，在中间体或试剂具有羟胺、朋、酰附和腺结构的情况尤其需要关注。就如上文所说的册、腺等结构可以直接被氧化成亚硝胺。同时也要考虑使用到二级胺、三级胺被氧化降解为亚硝胺的情况，尤其是回收溶剂可能含有二级胺、三级胺的情况，多次回收套用的过程胺可能会被氧化成

5、亚硝酸盐甚至亚硝胺。例如氧化剂的存在下，二甲胺可以在不额外添加亚硝化试剂的情况下生成NDMA5o4)存在还原剂。该因素主要是针对硝基胺被还原成亚硝胺的情况。同时，如果存在任何还原剂，硝基烷烧、卤代硝基烷烧、Fremy,s盐、亚硝基磺酰胺和硝基芳煌(例如通过氟化物脱硝)在某些情况下都可以产生亚硝化试剂。结束语本文首次提出新的三要素评价体系更全面地考虑了亚硝胺的生成机制和潜在风险因素,包括亚硝化试剂或其前体、可能形成亚硝胺的底物以及促进反应的条件。这个评价体系有助于更好地评估亚硝胺的风险，并提供指导以降低亚硝胺污染物的风险。最后，我们相信通过各方共同努力，亚硝胺在药品中的问题可以得到有效解决。持续

6、的科学研究和技术创新将为解决亚硝胺问题提供更多的解决方案。我们期待着未来的进一步发展，以确保药品的质量和安全性，为患者提供更好的医疗保健服务。参考文献：1. 1opez-RodriguezzR.;McManus,J.A.;MurphyzN.S.;0tt,M.A.;Burns,M.J.,PathwaysforN-NitrosoCompoundFormation:SecondaryAminesandBeyond.OrganicProcessResearch&Deve1opment2023,24(9),1558-1585.2. Keeper,1K.;Ro11er,P.P.,N-Nitrosation

7、byNitriteIoninNeutra1andBasicMedium.Science1973z181(4106),1245-1247.3. Ashworth,I.W.;Diratz0.;Teasda1ezA.;WhitingzM.,Potentia1fortheFormationofN-NitrosaminesduringtheManufactureofActivePharmaceutica1Ingredients:AnAssessmentoftheRiskPosedbyTraceNitriteinWater.OrganicProcessResearch&Deve1opment2023,24(9),1629-1646.4. EFPIAworkf1owsforqua1ityriskmanagementofnitrosaminerisksinmedicines(ver2.0)5.JireszJ.;Dousa,M.;Giba1azP.;Kube1ka,T.,N-Nitrosationintheabsenceofnitrosatingagentsinpharmaceutica1s?Journa1ofPharmaceutica1andBiomedica1Ana1ysi