2023脓毒症的免疫学.docx

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1、2023脓毒症的免疫学脓毒症被定义为由宿主对感染的反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。这一最近实施的定义并未涵盖脓毒症的炎症反应综合征的异质性或潜在的病理生理学，该综合征特征是并发失衡的炎症和免疫抑制。在此，我们回顾了脓毒症期间异常免疫反应的最新知识和治疗方法，以及从临床和/或病理生物学角度将脓毒症患者分为更相似的亚组的举措，这可能是识别更可能受益于特定免疫干预的患者的关键。AI刖百脓毒症被描述为我们这个时代典型的医学疾病，因为它不仅是住院患者发病率和死亡率的主要原因，而且常常是各种疾病患者医疗保健改善的直接结果，直到最近，这些疾病还没有可用的治疗方法。数千年来，脓毒症一词的含义不断演变。图

2、1描述了从希波克拉底时代起的历史定义。现在，脓毒症被定义为由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克是脓毒症的一个子集，与单纯脓毒症相比，其严重的循环、细胞和代谢异常与更大的死亡风险相关。在当前的脓毒症定义中，失调和宿主反应这两个术语没有明确定义，但被概念化为免疫系统和非免疫系统内的适应不良反应，这是导致器官功能障碍和死亡的原因。最近一份全球疾病负担报告强调脓毒症很常见，全球每年有近5000万病例。所有年龄段均可发生脓毒症。虽然脓毒症的感染部位和致病病原体因脏器位置和年龄而异，以呼吸系统和胃肠系统的细菌感染最为常见。2017年脓毒症的估计死亡率为I1oO万，相当于每10

3、万人中148人的年龄标准化死亡率，占全球总死亡人数的近20%o当脓毒症患者需要入住重症监护病房时，三分之一的患者无法存活30天，且死亡率因年龄、合并症状态、器官功能障碍的数量和类型而异。此外，脓毒症存活下来的患者有再住院和死亡的长期风险。近50%的脓毒症幸存者在一年内至少再住院一次，六分之一的脓毒症幸存者在第一年无法存活。尽管进行了30多年的研究和200多项随机对照试验，但我们没有一种治疗方法能够持续挽救脓毒症患者的生命。脓毒症的治疗在很大程度上仍然是支持性的，如感染源头控制、及时的抗生素、复苏和器官功能障碍的支持性治疗。为了获得更成功的临床试验和更好的结果，重症监护界现在考虑对脓毒症患者进行

4、分组，要么根据可测量的特征来决定治疗反应（预测性强化）或结果（预后强化），要么识别两个或多个具有共同临床和实验室特征（亚表型）或特定病理生物学异常的同质亚组，这些亚组可以作为靶向治疗目标（内型）。在此，我们回顾了脓毒症免疫失调的最新知识。我们描述了在细菌接触期间和之后有助于（恢复）稳态的机制，随后关注了以并发促炎症和免疫抑制异常为特征的免疫失衡。本文综述侧重于细菌源性脓毒症的免疫改变。我们注意到脓毒症可能由病毒、真菌或寄生虫感染引起，非免疫性改变是脓毒症中宿主反应失调概念的一部分。目前，脓毒症仍然是一种定义不明确的综合征，我们认为成功实施额外技术和床边计算支持可以实现个体患者的实时免疫学分析，

5、并为患者选择靶向治疗的临床试验提供信息。从稳态到失衡免疫系统配备了一系列细胞膜相关和细胞内模式识别受体(PRR),它们可以通过识别病原体相关分子模式(PAMP)和微生物表达的保守基序来检测病原体。主要PRR类别包括To11样受体(T1R).核昔酸结合寡聚化结构域和富含亮氨酸重复序列的基因家族(N1R).维甲酸诱导基因(RIG)-I样受体(R1R),C型凝集素受体(C1R)和DNA传感分子。通过炎症小体细胞溶质多蛋白寡聚体进一步诱导先天免疫，这些寡聚体在激活和组装时促进许多下游事件,包括caspase-1介导的促炎细胞因子白细胞介素IB(I1-1)和白细胞介素-18(I1-18)的裂解。对病原体

6、的平衡免疫反应通常是局部的，以炎症、抗炎和修复反应为特征，同时消除微生物并恢复正常的体内平衡。在这种保护性免疫反应中不同类型的细胞通过PAMPs和PRRs之间的相互作用被激活，触发细胞内信号转导途径和关键转录因子的激活，如协调炎症反应的核因子KB(NF-KB)和激活蛋白(AP)-Io预期感染反应的可溶性成分包括促炎细胞因子、趋化因子、活化中性粒细胞和血小板释放的蛋白质、补体产物和凝血因子。血管内皮通过增加其粘附分子的表达和扩大其间隙连接来支持保护性免疫反应，使免疫细胞能够粘附并迁移到感染部位。此外，适应性免疫系统是通过树突状细胞和其他细胞将抗原呈递给B淋巴细胞和T淋巴细胞来触发的，从而产生病原

7、体特异性抗体和记忆，以便应对随后同一病原体的感染。数以万亿计的肠道共生细菌在体内平衡和宿主防御病原体入侵方面也发挥着重要作用。健康的微生物群通过利用直接和间接机制来抵抗有害微生物的定植和入侵。微生物群直接竞争营养，维持上皮屏障功能，并产生抗菌肽。微生物群还可以调节宿主细胞产生的抗菌蛋白。一个例子是胰岛衍生蛋白I(REGIII)的再生，该蛋白由Paneth细胞在T1R介导的共生微生物相关分子模式(如脂多糖(1PS)和鞭毛蛋白)刺激上皮细胞和树突细胞后产生的。短链脂肪酸(SCFA)是微生物群产生的主要代谢物，其多效作用包括驱动单核细胞向巨噬细胞分化和抑制组蛋白脱乙酰酶3的能力。通过这种抑制作用，丁

8、酸盐介导巨噬细胞代谢并进一步诱导抗菌肽的产生以增强小鼠感染模型的抗菌活性。其他肠道细菌与肠道上皮细胞相互作用，以增强B细胞产生IgA并诱导T辅助17(Th17)细胞分化。肠道微生物群的破坏可导致从稳态到疾病的转变。大型观察性患者研究提供了间接证据，表明肠道微生物群破坏易患脓毒症。肠道微生物群的改变可增加肠道屏障通透性和促进病原体向远处器官的移位。肠道微生物群的破坏还会影响骨髓和肺等远处器官，导致宿主防御感染的有效性降低。Deshmukh及其同事通过对大肠杆菌脓毒症新生小鼠模型进行研究，发现微生物群调节中性粒细胞内稳态。共生Y-变形菌，革兰氏阴性菌，表达细胞表面1PS,通过T1R4诱导的信号级联

9、反应激活先天淋巴细胞产生I1-17A,从而引发血浆粒细胞集落刺激因子的增加。这随后可以刺激中性粒细胞从骨髓募集到血液中，以对抗入侵的病原体，如大肠杆菌。肠源性SCFAs可影响肺部的免疫环境。与对照组相比，肠道微生物群被抗生素破坏的小鼠在肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌或结核分枝杆菌肺部感染期间，细菌传播、炎症和死亡率增加。此外，肠道微生物群缺失小鼠的肺泡巨噬细胞表现出代谢途径的上调和细胞反应的改变，致使吞噬肺炎链球菌的能力降低，从而导致免疫调节反应不明显。在严重感染患者中，生物失调与不良预后相关。脓毒症患者的肠道微生物群的特征是多样性减少，厚壁菌和拟杆菌的相对丰度降低,共生菌（如

10、粪杆菌、布氏杆菌和瘤胃球菌属）数量减少，以及机会性病原体（如肠杆菌、肠球菌和葡萄球菌）过度生长。最新数据不仅显示了脓毒症反应（包括治疗效果）对细菌微生物群组成的破坏性影响，而且还显示了对其他领域，如病毒、真菌和原生动物产生了破坏性影响。这些肠道王国的改变对免疫途径和宿主抵御入侵病原体的影响尚不明确。脓毒症被认为是一种不平衡的免疫反应，其病原体逃避免疫防御机制并持续增殖，导致宿主细胞持续受到刺激和损伤，并与无法恢复体内平衡有关。在这种不平衡的反应中，许多最初被激活以提供保护的免疫机制已经变得有害，它们都与过度炎症和免疫抑制有关。缺乏对从早期病原体-宿主相互作用到临床表现的人类脓毒症的免疫反应的纵

11、向分析，这使得在向脓毒症-宿主反应推测的病理生理学路径中，连续促炎和免疫抑制反应的时间依赖性重建。入院后，脓毒症患者的宿主反应表现为并发炎症和免疫抑制，涉及部分不同的细胞类型和器官系统（图2）o重症脓毒症患者并发的过度炎症和免疫抑制以及持续的纵向免疫系统变化的机制基础尚未阐明。脓毒症中的持续免疫刺激不仅是由入侵的病原体引起的，而且是由损伤相关分子模式（DAMPs,或警报素）的释放引起的，即从受损细胞释放的内源性分子。DAMP激活PRR,而PRR通常也会感知PAMP,从而引发持续免疫激活和功能障碍的恶性循环。在采取主要治疗措施后仍然依赖重症监护的患者经常会患上称为持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综

12、合征或PICS的慢性危重病，其涉及多种不同的细胞类型、器官系统和病理生理机制，并伴有长期的炎症反应，以肌肉萎缩和恶病质为主要特征的免疫抑制、骨髓生成失调和分解代谢。这种与结果相关的脓毒症前、中和后免疫轨迹的概念模型表明，在脓毒症中，炎症和免疫抑制反应同时发生。传统上，对入侵病原体或危险信号的早期促炎反应与多器官衰竭和早期死亡的发生有关，而抗炎反应与潜伏病毒感染的重新激活和延迟死亡有关。在住院期间在脓毒症早期存活下来的患者中观察到的宿主反应的特征是持续炎症、免疫抑制和分解代谢综合征（也称为PICS）。促炎和免疫抑制反应的程度及其对脓毒症相关免疫病理学理论的相对贡献因个体患者而异。从脓毒症中康复的

13、患者可以在数周到数月后恢复到脓毒症前的健康状态，但也可能因认知障碍、脑功能障碍、心血管事件等持续性损害而存活下来，并导致出院后数周至数月内再入院率增加。这些晚期后遗症与生活质量下降和医疗保健利用率增加有关，最终可能导致健康状况进一步恶化和死亡。患者的个体临床病程取决于病原体毒力、感染的大小和部位、合并症、医疗保健资源的可用性等。脓毒症的促炎机制脓毒症3.0定义中的宿主对感染的失调反应与并发不平衡的过度炎症和免疫抑制有关。与脓毒症相关的过度炎症有关的许多不同细胞类型和介质网络中，白细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞）、内皮细胞、细胞因子、补体产物和凝血系统具有突出的特点（图3）。早期的临床

14、前研究引入了细胞因子风暴一词以表明在静脉注射活菌或其产物的实验动物中，促炎细胞因子的强烈全身释放；另一方面，这些动物模型已经证明，消除促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、I1-1.I1-12和I1-18,可提供强有力的保护，防止器官损伤和死亡。虽然目前已达成共识，即急性全身激发模型与人类脓毒症的相关性不大，但促炎细胞因子的不受控制的活性仍被认为是导致脓毒症损伤的原因之一。宿主对脓毒症的反应始于免疫系统识别入侵病原体。细胞表面和细胞内模式识别受体，如To11样受体（T1R）.核甘酸结合寡聚结构域样受体（N1R）xC型凝集素受体（C1R）和维甲酸诱导基因样受体（R1R）识别致病相关分子模式（P

15、AMPs）之后，炎症反应开始。个体免疫反应的范围取决于病原体（例如微生物负荷量和毒力）和宿主因素（例如年龄、遗传、合并症和药物）。失调的宿主反应可导致器官衰竭和死亡。促炎反应的特点是多种细胞类型释放促炎介质（如细胞因子、蛋白酶和活性氧），激活补体系统、凝血系统和血管内皮。这可能导致警报素或损伤相关分子模式（DAMP）的释放,从而进一步加剧促炎反应并导致组织损伤。抗炎反应的特征是免疫细胞功能受损（例如T细胞、B细胞和树突细胞的凋亡，T细胞衰竭，调节性T细胞和髓源性抑制细胞的扩增，以及由抗原呈递细胞表达的人类白细胞抗原复合物-DR同种型（H1A-DR）的减少）和产生促炎细胞因子的能力减弱，其中促炎

16、因子部分受表观遗传机制、抗炎细胞因子的释放和T1R信号传导的负调节因子的调节。绿色框表示一系列干预措施，专门针对脓毒症炎症反应的不同步骤，范围从细胞因子和补体阻断剂到免疫刺激药物，如检查点抑制剂。中性粒细胞可通过释放蛋白酶和活性氧，导致脓毒症发生炎症反应。中性粒细胞还可以释放中性粒细胞细胞外陷阱（NET）,该陷阱由含有抗微生物肽和蛋白酶（包括髓过氧化物酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶G）的染色质纤维网络组成。NETs通过捕获杀死细菌来促进抗菌防御机制，而脱氧核糖核酸酶抑制NET形成导致血液中细菌负荷增加，并降低腹部脓毒症小鼠的存活率。然而，与先天免疫的许多组成部分一样，NETs在感染中起着双刃剑的作用。脓毒症期间过度的网状内皮增生可能通过各种机制造成损害，包括诱导血管内血栓形成和多器官衰竭。NETS富含组蛋白,在脓毒症期间，NETs可以粘附并激活内皮细胞，导致组蛋白依赖性的血管损伤。NETs和组蛋白可直接损伤内皮细胞和上皮细胞，在小鼠模型中，无细胞组蛋白介导高剂量1PS或TNF诱导的致死