2023新型冠状病毒感染主要治疗药物超说明书应用专家共识（完整版）.docx

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1、2023新型冠状病毒感染主要治疗药物超说明书应用专家共识(完整版)新型冠状病毒感染COVID-19激治过程中存在对免疫治疗药物不熟悉、特殊人群(如吞咽困难、严重肾功能不全的患者等)用药以及药物的可及性等问题，部分药物存在超说明书用药的现象。为此新型冠状病毒感染主要治疗药物超说明书应用专家共识编写组组织多学科专家,基于循证医学证据,参照Micromedex的Thomson有效性等级、推荐等级及证据强度分类，通过共识会议最终形成10条超说明书用药推荐意见，其中超说明书改变剂型给药3条，超适应证给药5条，超适用人群给药2条，旨在为临床医生提供合理用药依据并为药学部门管理提供参考。新型冠状病毒(SAR

2、S-CoV-2,简称新冠病毒)感染(C0VID-19)目前仍在全球范围内流行，并且新冠病毒在流行及传播过程中频繁发生基因突变并产生新的变异株。当前流行的奥密克戎变异株是世界卫生组织(WHO)提出的关切的变异株之一，其传播力和免疫逃逸能力更强。尽管目前证据显示其肺部致病力明显减弱，临床表现以上呼吸道感染为主，但是高龄、未全程接种新冠病毒疫苗、有慢性基础疾病、免疫功能缺陷、肥胖、晚期妊娠和围产期女性以及重度吸烟者仍可能发展为重症C0VID-1911】。因此，COV1D-19尤其是重症患者是近期国内不同专业背景的一线医务人员临床诊治的重点和难点。疫情发生以来，全球都在加快COV1D-19治疗药物的研

3、发，国内外先后有多种抗新冠病毒治疗药物上市，包括小分子抗病毒药瑞德西韦(Remdesivir)x莫诺拉韦(Mo1nupiravir)、奈玛特韦/利托那韦（Pax1ovid）以及国内上市的阿兹夫定、先诺特韦片/利托那韦片和氢溪酸气瑞米德韦片，中和抗体类药物如替沙格韦单抗/西加韦单抗（Evushe1d）、Bam1aniVimab/Etesevimab、卡单V伊德单抗（Casirivimab-Imdevimab）、安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液等。同时认识到细胞因子风暴在重症CoV1D-19中的重要致病作用，并通过临床试验证实糖皮质激素（简称激素）、托珠单抗（ToCi1iZUmab,TCZ,抗I1-

4、6受体单克隆抗体）、巴瑞替尼Baricitinib,口服Janus激酶（JAK）抑制剂等免疫治疗可明显降低重症患者的病死率。国内外多个重要医疗组织陆续推出并动态更新C0VID-19指南，包括WHOVID-19治疗动态指南（2023年9月更新，简称WHO指南）2、美国国立卫生研究院（NIH）C0VID-19治疗指南（2023年12月更新，简称NIH指南）3、我国国家卫生健康委员会联合国家中医药管理局发布新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）（2023年1月5日发布，简称我国第十版方案）“I、中华医学会及中国医师协会呼吸病学分会奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见（2023年

5、1月发布，简称国内重症CoVID-19推荐）4等。然而，COVID-19相关指南推荐的药物，尤其是TCZ.巴瑞替尼等免疫治疗药物，对于大部分非风湿免疫专业的临床医生而言相当陌生，尤其是用在感染性疾病的治疗，对临床医生的治疗理念是一个重大的挑战。另外，临床实践中还会遇到一些特殊人群（如吞咽困难、严重肾功能不全的患者、儿童等）用药以及药物的可及性等问题。指南推荐的CoV1D-19治疗药物的国内药品说明书所批准的适应证、适用人群、用法、用量等不足以满足目前真实世界临床的治疗需求，部分C0VID-19药物的使用存在超说明书用药的现象。为此新型冠状病毒感染主要治疗药物超说明书应用专家共识编写组就目前国内

6、已有的COV1D-19治疗药物，针对临床提出的药物使用相关问题,组织相关多学科专家，基于循证医学证据，通过循证评价形成推荐意见，对目前COV1D-19防治指南中未能详细阐述的内容进行补充，旨在为临床医生提供合理用药依据并为药学部门管理提供参考。本共识针对成人COV1D-19患者,并且不包括中医治疗的内容。一、共识制订方法学本共识纳入的药物范围为COV1D-19主要治疗药物的超说明书用法,通过重要性调研评分确定临床问题。采用1ikert5评分量表15对各问题进行重要性赋分，纳入共识讨论问题的标准为同时满足重要性评分均数3.5、标准差与均数的比值（CV）0.22和满分比0.4。对纳入共识讨论的问题

7、进行PICO解构,查阅各国说明书具体用法、国内外COVID-19诊治指南，检索中国知网、PubMedxTheCochrane1ibrary.EMbasexWebofScience和WanFangData数据库的循证证据，检索时限为2019年1月至2023年1月。根据循证查询的结果,参照Micromedex的Thomson分级系统（附录）的有效性和证据级别标准对超说明书用法进行分级。专家组根据上述循证评价结果以及中国国情和国际经验参考EtD（Evidencetodecision）工具,通过共识形成会议，讨论并投票形成推荐意见。在共识会议前，参照GRADE网格（GRADEGrid）达成共识指南和T

8、homson分级系统推荐等级，确定共识推荐规则为：除wIndeterminatew（不明确）以外，任何一项级别选项的票数超过50%,视为达成共识，直接以该项定为最终的推荐级别；此外，在推荐意见方向为推荐(含1a.IIb)一侧票数总和70%,亦视为达成共识,具体推荐等级取票数最多的级别为最终推荐级别，若票数相同，则取同票最低的级别作为最终推荐级别；其余情况视为未达成共识，推荐意见进入下一轮投票。临床问题重要性调研共计回收35份问卷，回收率为100.00%,专家权威系数值;Cr为0.86o10个问题均同时满足重要性评分均数3.5、CV0.4,纳入本共识讨论范围。共识会议推荐意见投票共计回收34份问

9、卷，回收率为97.14%,Cr值为0.84,形成10条推荐意见及其有效性等级、推荐等级和证据强度见表1。1CoVID*19主曼治疗用物超说明书应用专家共识推荐条日推。意更有败性等0懵竹Im出及书改变训0蛤MmvPaiIs,dift9竹外的用方式力片ImK片乔*.不可咀及.开启方碑“于无以在事年剂的COVnM9最希,可将Pahmd片清制成双总液口办导管蛆为I1aIUC2健点/”皎1ft4的的用”.为口“时于无法缶取般的CoVn19嶷希.可科艮诺希IS般HK分ItMIU1I或依导管方式均为I1aIUCmW3巴!也说4书第用法力片MEIi(也用对于无法柞片刷的VfQ政PIIA超造应U7if1fW4n

10、:ZaMMft注的BI内04H注为舆风关节MKRA1全身暨功年”夏任美V央医缰尉因母介MTcZQH注&造应讦用伤治疗Rf01itTC5ID19.可筋依新.awittI1aIUB他#5巴*许尼M内迫阳的电庠if%中要。咽RA巴圮超i应/用用湎宣S1fo低重MCOVIDJ9.可M$建区泰网死不知住工时向IuIUB9TXN皮下NVB内ii应讦为改蝌情机风解用物治疗应售不足的中PIU!iK动怜RA的成人A斗T1Z的收注射制利不可及井H巴熙也不退网时.皮F注射TcZ可用于治旗RW地PCOV1IM9I1aIUBm#7目前间内t1*_1曲的JAX种MiI除巴墙“圮外.呸。托织Itte帕得尼阿和H管尼.件可修

11、尼.JTH托法普布还多聆国内伤必伤.价格1*ATcZ桁巴璃E均不可及的情区下.可以仅疏用托也得布IOmea珞疗强触根RCOVM9,IkIUBH堆生怆4H内巳仪It用于物疗产宣5S0.i1化惬卫的AM内也已依撤用于推软。.中件第0.两在拊，八：。1419不于出说网1，用药也；而甲盘尼金.1尼松在1|内我批的这应修!为过t件与炎症件啧色甲81尼Ita尼松超造应if用用治疗重蟹和危重”CoV11N9.可降星全Iir病吒率.IuIBifi用人H夜算9TcZtt11凌的收剜夕相皮F刎蟹的国内if1*!B1tPrXf1tff功爱拱伪息行无方修内.育Aa中度，度计力能指物由JJ中研与F：Z的用巧情学一介片中

12、*哀#功不全的重强国危重RCOVM9息可以便mTCZ.并且4、而要痈UaIUC推冷1。巴圮0内谀明卜不抵柞AVI鼾清除*mn1.73m)的N8危重型CVM9品内可号It使用巴圮2WRI人I次或Ia*.I次A1IUIUC二.推荐意见(-)超说明书改变剂型给药推荐1:Pax1ovid说明书的给药方式为片剂需整片吞服,不可咀嚼、掰开或压碎。对于无法吞咽片剂的CoV1D-19患者，可将Pax1ovid片溶解制成混悬液口服或经导管给药有效性等级I1a证据强度C推荐等级a循证证据：1.药代动力学：美国食品药品监督管理局（FDA）说明书6的药代动力学数据显示，奈玛特韦300mg及利托那韦100mg单剂量整片

13、给药时，最大血药浓度为2.21ng/m1,达峰时间为3.00h,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）为23.01g.h.mH,半衰期为6.0h。2.I期临床研究：一项加速随机、双盲、安慰剂对照的I期临床研究【6】将奈玛特韦片与利托那韦片均制备成混悬液给药，结果显示，奈玛特韦250mg及利托那韦100mg单剂量混悬液给药时最大血药浓度为2.88ng/m1,达峰时间为2.75h,AUC为28.22g.hm1,半衰期为6.9ho整片给药与溶解制成混悬液给药的药代动力学参数相似。但目前尚无直接比较两种给药方式的药代动力学参数的临床研究。3.COVID-19指南：国内重症CoVID-19推荐【4】，对于必

14、须通过肠内饲管给药的患者，可以通过制备混悬剂后鼻饲给药。推荐2:莫诺拉韦胶囊说明书的用法为口服。对于无法吞咽胶囊的COV1D-19患者,可将莫诺拉韦胶囊制成分散液口服或经导管方式给药（有效性等级I1a;证据强度C;推荐等级I1a）。循证证据：1.昆士兰卫生组织发布的莫诺拉韦处方指南8】指出，一项II期临床研究5例受试者接受了至少1次的鼻胃管或口胃管给药，结果显示莫诺拉韦口服给药的血药浓度与通过鼻胃管或口胃管给药的浓度在同一范围内，表明药代动力学没有差异。2.澳大利亚政府卫生部建议9:莫诺拉韦可溶于水。如果不能吞下莫诺拉韦胶囊，且替代治疗方法不可用或不合适，可按照以下操作方法制备口服或经鼻胃管或

15、口胃管给药的分散液：（1）打开4颗胶囊招内容物倒入杯中或注射器中加入40m1水混合或搅拌3min,制成分散液；（2）应在制备分散液后2h内给药;（3）给药前搅拌1min,再次混合分散液；（4）若采用胃管给药，需在给药前用5m1水冲洗鼻胃管或口胃管，并且给药后用5m1水冲洗2次。推荐3:巴瑞替尼说明书的用法为片剂、口服给药。对于无法吞咽片剂的重型和危重型COV1D-19患者，可将巴瑞替尼片剂溶解后口服或经导管给药（有效性等级I；证据强度A;推荐等级I）。循证证据：1.中国台湾及国外药品说明书：中国台湾及美国FDA【1。】药品说明书均指出，对于无法吞下整片药片的患者，可考虑以下给药方式：（1）口服分散：溶解水量为10m1;（2）胃造屡管：溶解水量为15m1;（3）鼻胃管或口胃管：溶解水量为30m1o三种方法的容器冲水量均为15m1,并且具体剂量、频次同口服给药。片剂可以压碎以利分散。分散的片剂在水中稳定长达4h。2.临床研究：一项随机、双盲、平行、安慰剂对照的In期临床研究（COV-BARRIER）评价了巴瑞替尼联合标准治疗对成人住院COVID-19患者的