2023放射性碘：医学应用史.docx

《2023放射性碘：医学应用史.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023放射性碘：医学应用史.docx（19页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2023放射性碘：医学应用史前奏20世纪30年代初，Graves甲亢(当时也称突眼性甲状腺肿/exophtha1micgoiter)的治疗方案相当有限。Astwood对抗甲状腺药物的测试和开发已有十年的历史(1943年为硫眠和硫崛口密咤,1945年为丙基硫眼喀D定，基49年为甲/咪嗖)EurJEndocrino117261-273o人工生产的设计用于医疗目的的放射性标记药物甚至无法想象。手术是治疗的主要手段。甲状腺功能亢进的其他治疗方法疗效不确定。马萨诸塞州总医院(MGH)甲状腺诊所于1917年开始研究外照射，1924年报告治愈高达1/3的患者，好转率为13o然而，到1930年，这种做法基本上

2、被放弃了。甲亢患者每周接受80-120r(cGy)治疗8-10周，或每两周接受300r(CGy)治疗8-12个周期，作为独立治疗或作为手术术前治疗(在额外等待3周后手术)。可能会进行多个疗程的治疗。虚弱的病人有时用镭治疗，效果有限CanadMedAssocJ42:224-227;Endocrino1ogy26221-228o但需知晓，用于头颈部癌症的现代外照射可产生5000-6000r(cGy)z可导致大多数患者出现甲状腺功能减退。药理学(6mg)剂量的碘对症状和基础代谢率(BMR)产生不同程度但快速（通常在数小时内）的改善，在第10天达到峰值。抑制甲状腺激素释放是可能的机制。较高剂量的碘没有

3、额外的益处。BMR是甲亢的决定性实验室检查。但是，JamesHowardMeanS博士指出，持续的碘摄入可能会导致“甲状腺毒性表现增强/intensificationofthethyrotoxicpictureMeansJH1948TheThyroidandItsDiseases.Secondedition.J.B.1ippincottCo.；Phi1ade1phia,PA,pp.341-363o术前碘治疗在1922年左右成为标准治疗方法（见序言最后一段），这与放弃碘作为独立的Graves治疗方法的做法是相符的。但目前碘治疗Graves甲亢正在重新在日本和其他国家JC1inEndocrino1

4、Metab99:3995-4002另外，众所周知，碘是毒性结节性甲状腺肿的禁用药物。甲状腺次全切除术（定义为切除五分之四的甲状腺）是Graves病的根治治疗方法，显然有效，但由于手术技巧不同，最初这项术式因无法控制的出血以及随后因甲状腺风暴（甲亢危象）和感染导致的患者死亡率差异很大。高技能外科医生，如澳大利亚外科医生DUnhiII、传奇式的约翰霍普金斯外科医生Ha1sted和梅奥诊所外科医生Char1esMayo,报告20世纪初的死亡率为2-6%,而低技能医生的死亡率为33%JRSocMed91（Supp133）:3-6;AnnSurg185:493-504o超过50%的手术是分期的，首先切除

5、一个叶，然后切除另一个。延长卧床休息、在暗室隔离、心脏外围冰水循环、向甲状腺注射沸水以及给予thyroidectin（去甲状腺动物血干)都是改善手术结局的失败尝试。Thyroidectin,一种取自切除甲状腺的动物的乳汁或血液的提取物，口服给药，试图反映甲状腺提取物在甲状腺功能减退症中的成功使用，但徒劳无功。1922年梅奥诊所的PIUmmer医生在术前添加碘(卢戈/1ugo1液10滴，每天2或3次)被证明是Graves手术的一个转折点AnnSurg185:493-504;TransAmSurgAssoc42:541-553o梅奥诊所的死亡率从4%降至1-2%,分期手术的百分比从50%降至2%o

6、药理学剂量的碘降低甲状腺血流量并抑制甲状腺激素释放。P1ummer当时错误地假设碘化假定毒性作用低的碘化甲状腺素是有益的。尽管术前使用了碘，但在20世纪30年代，某些机构的手术死亡率仍为8-10%Thyroid7:163-176,而有报道在某医院，根据外科医生的不同，这一比例从2%到7%不等【】。放射性碘的发现在这种情况下，1936年11月12日，作为哈佛医学院每周系列讲座的一部分，麻省理工学院(Mrr)校长卡尔康普顿(Kar1COmPton)给学生和教职员工做了题为物理学能为生物学和医学做些什么的讲座。麻省理工学院的物理学家Rob1eyEvans建议讨论人工放射性同位素及其在研究新陈代谢中的

7、潜力【MedPhys2:105-109o值得注意的是，仅仅在这之前的两年，放射性同位素的领域才有可能转化到医学的几个前提出现：弗雷德里克约里奥(FrederiCJoIiOt)和艾琳居里QreneCurie,玛丽居里的女儿)的夫妻团队描述了第一种人工产生的放射性、欧内斯特劳伦斯(ErneSt1awrence)发表了第一篇回旋加速器描述、恩利克费密(EnricoFermi)生产几种短半衰期放射性同位素，他用氧-镀中子源轰击了所有已知的可用元素。这四位科学家随后都被授予诺贝尔奖。Sawin和Becker的文献收集到以下大部分当时会议的历史信息【Thyroid7:163-176;SeminNuc1Me

8、d26:155-164oMGH甲状腺部门的四名成员参加了讲座：JamesHowardMeans(MGH甲状腺部门创始人兼首席医学官)、Sau1HertZ(甲状腺诊所负责人)、Ear1eChaPman和JaCOb1erman(私人执业甲状腺部门临床医生)。讲座结束时，Hertz博士问碘是否具有放射性。COmPtOn并不确定。1936年12月他写信给HertZ为自己反应迟缓道歉,并证实1934年恩利克费密(EnricoFermi)生产了128碘，一种半衰期为25分钟、具有倒寸线光谱的同位素。到1937年5月，HertZ宣布研究兔甲状腺代谢并根治治疗Graves病的研究计划。随后的治疗计划包括治疗甲

9、状腺癌。于是，MGH的内科医生和麻省理工学院的物理学家开始了一项非凡的合作，研究放射性碘（RAI）。EVanS通过用中子照射乙基碘产生了128Io事实证明，分离放射性和非放射性乙基碘比预期要容易得多，因为1281的能量会破坏乙基碘键，释放出水溶性碘化物，该物质很容易与极性水不溶性乙基碘分离。Hertz和Evans证明兔甲状腺中碘的摄取（使用Geiger-Mue11er计数器），在垂体促甲状腺素（TSH）提取物注射后、增生性甲状腺中和妊娠早期碘的摄取增加。仅1年半之后的1938年的康普顿讲座，他们就报告了结果ProcSocExpBio1Med38:510-513。他们强调了使用尽可能少的载体（冷

10、）碘以最大限度地吸收碘的重要性。伯克利的Hami1ton和巴黎的1eb1ond分别对RA1进行了人体生理学研究。由于HamiItOn使用了大量（14mg）的冷碘,RAI的甲状腺摄取受到限制。在1938年的一次偶然相遇中，HamiItOn问未来的诺贝尔奖获得者物理学家/化学家G1ennSeaborg,他是否能生产寿命更长的碘同位素。Seaborg问他想要多长的半衰期，Hami1ton回答一周。8天内，1iVingSton和Seaborg（即幸运）生产了3种寿命更长的同位素:1301（半衰期12小时）、1311（半衰期8天）和1261（半衰期13天）。Seaborg随后写道:对我而言，它有着非常的

11、意义。当我自己的母亲患上甲状腺功能亢进症时，医生们用它来挽救她的生命。这与之前导致她姐姐在20世纪30年死去的疾病类似【SeaborgGTzSeaborgE2001AdventuresintheAtomicAgefromWattstoWashington.Farrar;StrausandGiroux:NewYorkzNYzp.38.o另外，密歇根大学在此之前曾生产过131碘，但将其误认为131碘。最初的MGH/麻省理工学院临床研究是用1301从BerkeIey通过一级邮件(firstc1assmai1)发到MGHo波士顿团队很快意识到回旋加速器对于更复杂的放射性同位素研究是必要的。1938年，

12、Compton和Roberts前往纽约市，请求总部设在纽约的约翰和玛丽马克尔基金会(JohnandMaryMark1eFoundation)提供资金。同一天，他们收到一张3万美元的支票，当时已足够建造一个回旋加速器。麻省理工学院回旋加速器于1940年建成，这是第一个专门为生物和医疗用途而建造的回旋加速器。最初，Hertz在Graves病患者手术前给予1301作为研究药物。然而，在1941年1月，第一例甲状腺功能亢进患者接受了放射性鸡尾酒(radioactiveCOCktaiI)(即RA1治疗)治疗z即在一杯水中加入MIT制造的1301(掺杂部分131I)o尽管Hertz等认为1301的快速能量

13、释放是一个优势，但最终1311的较长半衰期使其成为首选治疗方法。在MeanS博士的坚持下，RAI后1-3天至数周给予药理学剂量的冷碘(超饱和碘化钾/SSKI6滴，每日两次),以彳呆护患者在试验疗效未知的治疗时免受甲状腺毒症的损害”【NewEngIJMed22:936-940】。几个月后，BMR恢复正常。前29例接受RAI治疗的甲亢患者中有22例出现成功结局，定义为在停止冷碘治疗几个月后BMR恢复正常。冷碘在成功结局中的重要性不确定。冷碘给药的实践（SSKI每日两次，从RAI后一周开始）在MGH持续了数十年，与单独RAI相比，似乎缩短了甲状腺功能正常的时间JC1inEndocrino1Metab

14、57:250貌?53。Hertz和Hami1ton（注：Hami1ton也成功地治疗了一系列甲亢患者）在1942年美国临床研究学会会议上提交摘要。美国甲状腺协会（ATA）（当时的美国甲状腺肿协会/theAmericanGoiterASSOCiation）年会在二战期间被取消。尽管Hertz博士对RAI治疗甲亢特别感兴趣，但HamiitOn博士对这种潜在致命药物的长期影响更为谨慎。初步结果发表于1942年JC1inInvest21:624】。Hertz在1943年志愿参加海军，但请求查普曼（ChaPman）继续他的临床研究。1943年5月至1945年3月，Ch叩man又治疗了22例RAI患者（主

15、要为1301,约10%为131I）0使用较高剂量的RAI（高达79mCi）,不使用冷碘,Chapman观察到更多的放射性甲状腺炎、放射病和早期甲状腺功能减退。Means在1943年请求Hertz发表他的研究，但Hertz拒绝了，认为有必要进行更长时间的随访。1946年，Hertz和Chapman的研究分别发表在同一期的美国医学协会杂志/JAMAJAMA131:81-86;JAMA131:86。JAMA编辑FiShbein怀疑是重复发表，但通过Means再次保证这些研究是单独的研究，但要求Means匿名发表了一篇评论【JAMA131:140-141oCompton博士的评论也包括在这一期刊物中J

16、AMA13177-80o在误解、挪用公款和学术欺诈的指控中，Hertz、ChaPman和MeanS之间的关系永久破裂（详情见参考文献9）。因此，1946年，HertZ转至IJ波士顿的贝斯以色列医院（BostonsBethIsrae1Hospita1）,在那里RAI用来治疗心绞痛Circu1ation1:1105-1141J0如果关注早期文献，读者可能会惊讶地发现，前29例患者中有2例为9岁女童。在一个早于日内瓦公约和机构审查委员会的时代，临床研究遵循的指导原则是负责任的医生的个人道德标准（thepersona1ethica1standardofresponsib1ephysicians）,MedPhys2105-109oDanie1s详述了AD（这些女孩中的一个的名字简写