2023抗肿瘤治疗中病毒性肝炎再激活的管理.docx

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1、2023抗肿瘤治疗中病毒性肝炎再激活的管理乙型肝炎病毒（HBV）再激活是导致慢性乙型肝炎患者病情恶化的重要因素之一。近年来，在肿瘤领域，由于化疗药物、靶向药物、免疫检查点抑制剂等的广泛应用，抗肿瘤药物所致HBV再激活受到越来越多的关注。一、肝炎病毒感染与肿瘤的关系1、HBSAg阳性与肿瘤发生风险增加相关中国一项慢性病前瞻性研究于2004年6月至2008年7月期间，纳入中国10个地区的年龄为30至79岁的512891名参与者。经多变量调整后的分析表明，HBSAg血清阳性与总体肿瘤及肝细胞癌、胃癌、结直肠癌、口腔癌、胰腺癌和淋巴瘤的发生风险增加相关。2、肿瘤合并HBV感染率远高于普通人Po1ari

2、s国际流行病学合作组织推算2016年我国一般人群中HBsAg阳性率为6.1%2,乳腺癌患者中HBsAg阳性率为8.3%,胃癌中为17.2%,非小细胞肺癌中为15.3%,非霍奇金淋巴瘤患者中HBsAg阳性率最高，可达23.5%o因此，在对各种实体肿瘤或血液系统肿瘤治疗过程中，HBV再激活的临床问题应引起高度重视。二.抗肿瘤治疗中的肝炎病毒再激活1、HBV再激活的定义HBV再激活的定义，不同指南略有差异，但是基本都是通过HBVDNA升高221og1m1以及HBsAg由阴性转为阳性界定判断。1 ）慢性乙型肝炎防治指南（2023版）：HBsAg阳性/抗-HBC阳性,或HBSAg阴性/抗-HBC阳性患者

3、接受免疫抑制治疗或化学治疗时，HBVDNA较基线升高21ogIUm1,或基线HBVDNA阴性者转为阳性，或HBSAg由阴性转为阳性。2 ）淋巴瘤免疫化疗HBV再激活预防和治疗中国专家共识（2013版）4:如果出现以下情况之一，即可定义为HBV再激活：在免疫化疗或免疫抑制剂治疗期间或之后，血清HBVDNA由不可测转为可测；HBVDNA载量比基线水平升高10倍以上，如从103拷贝m升至W拷贝/m1;以A1T升高为主要表现的肝脏炎症损伤加重，例如A1T由正常变为异常，并可排除原发病、药物性肝损伤等其他原因导致的肝功能损害。3 ）APAS1c1inica1practiceguide1ine（2023版

4、）5:慢性HBV感染恶化（HBsAg阳性）：HBVDNA水平较基线水平增加21og;在基线时无法检测到HBVDNA的人中检测到100IUm1水平的HBVDNAo在免疫抑制治疗开始后,既往HBV感染再激活（HBsAg阴性/抗-HBC阳性）：HBsAg血清转化，HBsAg阴性转为阳性;HBsAg阴性时HBVDNA阴性转为HBVDNA阳性。4 ）ASCOProvisiona1C1inica1OpinionUpdate（2023版）6:慢性HBV感染：HBVDNA较基线增加21og（10倍），或以前未检测到HBVDNA者,HBVDNA31og（1000）Im1;既往HBV感染:可检测至UHBVDNA;

5、HBsAg阳性转为阳性。5 ）Austra1ianconsensusstatement（2019版）7:在HBsAg阳性患者中HBVDNA水平较基线水平增加10倍，及在HBsAg阴性和抗-HBC阳性个体中HBsAg转阳。2.HBV再激活的表现和机制HBV再激活可表现为短暂性、无症状肝炎，但常常导致肝炎暴发，甚至可进展为急性肝衰竭。化疗后HBV再激活的典型病程：第一阶段，患者血清HBVDNA较基线显著上升。如果没有很好的处理，则进入第二阶段，肝细胞损伤及炎症坏死，伴随A1T水平升高和临床症状出现，肝功能损伤范围从轻度肝炎到肝衰竭。在第三阶段，通过抗病毒治疗或停止免疫抑制剂治疗，肝脏炎症反应自发停

6、止。宿主的免疫应答在对抗HBV感染中发挥着重要作用。HBV感染的患者，宿主细胞免疫和体液免疫共同抑制肝内HBV共价闭合环状DNA(CccDNA)o但当免疫抑制药物使用后，可耗尽B细胞产生的抗体，或损害机体固有免疫，从而导致宿主免疫系统控制HBV复制的能力被破坏。作为HBV复制模版的肝细胞核内HBVCCCDNA重新开始转录，产生病毒颗粒并释放入血，继而发生HBV再激活8。3、HBV再激活的风险评估HBV再激活风险评估主要取决于HBV标志物状态及抗肿瘤治疗药物的类型。不同HBV感染状态的再激活风险存在差异。在化疗过程中1HBsAg(-)的患者再激活风险低，约为10%-2.7%,HBsAg(+)患者

7、再激活风险则较高，可达24%-53%o利妥昔单抗联合化疗方案是临床上常用的淋巴瘤治疗方案，其中利妥昔单抗易导致HBV再激活，即使在HBsAg(-)/抗-HBc(+)的患者中,再激活风险也可达到12.2%-23.8%o造血干细胞移植或器官移植也是HBV再激活的高风险人群，因为患者需要使用大量的免疫抑制剂。在HBsAg(-)患者中,再激活风险为14-20%,HBsAg(+)患者则50%o不同抗肿瘤药物及HBV标志物状态所致HBV再激活风险总结如表1。裹1不同抗热药物及HBV标志物状态所致HBV再激活风咫HBsAgd1者.HBV再激活的风尾两古HBsAgPBt1/抗HBC阳性药物分类者，HBV再激活

8、的风险评估B细18调亡药物利妥昔单抗(CD20单抗)奥法妥木单抗(CD20单抗)ff(3O-6O%)(10%)惠环类多柔比星英夫利西单抗(15-30%)(1O%)TNFy抑制剂依那普利木学抗阿巴昔普(1-10%)中(1%)细胞因子抑制剂/整合素抑制剂马司奴单抗那他珠单抗堆多珠单抗抗PDI纳肃忧单成帕博利中(110%)W%)免疫检直点即制剂珠单抗抗PA1I:阿普利珠单抗抗CT1A-4:伊匹木单抗伊马替尼、尼洛普尼、达沙替尼、(10%)TKI厄洛哲尼、古非普尼、奥焉替尼.中(110%)中(1%)阿法WS高剂J11如波尼松20mg,24周(10%)NA电皮质激素中等剂Jr如波尼松20mg,24周中(

9、170%)ftt(1%)中CMo%)(1%)低剂.如波尼松1周关节内激素硫修馈WAZA)低(v1%)传统免疫抑制剂6费基谯吟甲氨及岭低(v1%)低(1%)三.肝炎病毒再激活预防和治疗策略1.预防HBV再激活的管理流程目前国内外指南推荐意见基本一致，所有接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者都应该在抗肿瘤治疗起始前筛查HBV。对于HBsAg阳性患者，开始化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂前至少1周（特殊情况可同时）进行抗病毒治疗,应用ETVxTDF或TAF,持续至化疗或免疫抑制治疗结束后6-12个月。对于HBsAg阴性/抗-HBC阳性患者，若HBVDNA阳性、使用B细胞单克隆抗体或造血干细胞移植，或伴进展期

10、肝纤维化/肝硬化,建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗。2019年澳大利亚共识对抗病毒人群及时机给出的意见则更为具体。1 ）建议抗病毒预防应在癌症治疗开始前尽快开始，但不应延迟癌症治疗。抗病毒预防应至少在启动化疗前1周或启动化疗时进行。2 ）所有HBsAg阳性的血液学或恶性实体肿瘤患者应进行抗病毒预防。3 ）对于HBsAg阴性和抗-HBC阳性的患者，其HBV再激活风险由肿瘤治疗方案决定（高风险或低风险）。接受高风险肿瘤治疗患者（造血干细胞移植；B淋巴细胞消耗、B淋巴细胞激活剂或抗CD20药物；急性白血病和高等级淋巴瘤治疗）应接受抗病毒预防。接受低风险肿瘤治疗患者不需要抗病毒预防。2、抗病毒

11、治疗可带来的获益在许多前瞻性和回顾性研究中证实，强效核苜（酸）类似物可有效预防HBV再激活（图1）o人MWSIHBVttCW月）结局HBVWat活HBvm关肝炎晌87多*HBsAgBEM1Kx或航体9n剂(s)ifrtTAF60%0%0%成120Wtt知血液疾病HBeAe11X或)MHBcG0剂(ISTJjttffTDF14.0%NANAnrn73弥漫性大硼HsAgBftR-CHOPJ5XSTDFNA0%0%NA121弥漫性大巴HBsA0Bt1RCHOPETVVS1AM6.%VS30%;P*.0010%v13.3%;P.0031.%vs18P.002394芬漫住大HBsAgSBtt枇次就州昵R

12、-CHOPETV123.S%0.0%NA图1.抗病毒治疗可有效预防HBV再激活3、抗病毒药物的选择建议使用强效、高耐药屏障的核苗或核苜酸类似物药物（如恩替卡韦或替诺福韦）进行抗病毒预防。TAFxTMF作为一线NA药物目前也已在这些人群中使用。慢性乙型肝炎防治指南（2023年版）中推荐HBeAg阳性CHB患者首选NAs（ETV.TDF.TAF或TMF）治疗（AI）,大多数患者需要长期用药。如因各种原因希望停药，治疗1年HBVDNA低于检测下限、A1T复常和HBeAg血清学转换，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变，且HBsAg200IUm1z可尝试停药，但应严密监测，延长疗程可减少

13、复发（B1）。HBeAg阴性CHB患者首选NAs（ETVxTDFxTAF或TMF）治疗（A1）。建议HBsAg消失和/或出现抗HBs,且HBVDNA检测不到，巩固治疗6个月仍检测不到者，可停药随访（B1）。4、关于停药和继续治疗及监测的问题1 ）对于慢性HBV携带状态或HBsAg阴性、抗-HBC阳性且采用NAs预防治疗者，在化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗结束后，应继续抗病毒治疗6-12个月。2 ）以下人群应在免疫抑制治疗结束后6个月考虑终止NAs:HBSAg阳性,没有晚期肝纤维化或肝硬化的患者；使用NAs前HBVDNA水平较低（2000IUm1）的HBsAg阳性患者；HBSAg阴性/抗-H

14、BC阳性患者。3 ）在使用B淋巴细胞消耗、B淋巴细胞激活剂或抗CD20药物或造血干细胞移植后，建议患者继续进行抗病毒治疗18-24个月。4 ）NAs停用后有可能会出现HBV复制反弹，甚至病情恶化，应随访12个月，期间每1-3个月监测HBVDNA及肝脏生物化学指标。5、慢性乙型肝炎防治指南（2023年版）中的推荐管理流程慢性乙型肝炎防治指南（2023年版）中推荐所有接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗的患者，开始治疗前均应常规筛查HBsAgs抗HBc和/或HBVDNAo对于HBsAg和/或HBVDNA阳性者，在开始化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗前至少1周、特殊情况可同时应用ETVxTDF或

15、TAF抗病毒治疗。对于HBsAg阴性、抗HBC阳性患者，若使用B淋巴细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植，或伴进展期肝纤维化/肝硬化，建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗。四、丙型肝炎病毒再激活的管理静止的丙肝病毒感染定义为HCV感染，血清HCVRNA阳性，血清肝酶水平正常。丙肝病毒再激活定义为化疗期间HCVRNA水平较基线水平增加1og10IUm10丙肝肝炎暴发为化疗期间A1T升高至正常上限的3倍，HCVRNA水平较基线升高11og10IUm1接受化疗的所有肿瘤患者均须筛查HCV感染，筛查方法为在肿瘤治疗前检测抗-HCV抗体。抗-HCV抗体阳性患者需进一步检测HCVRNA,如检测为HCVRNA阳性，则需要对接受化疗且无DAA治疗禁