2023恒格列净临床应用专家指导意见.docx

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1、2023恒格列净临床应用专家指导意见摘要钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SG1T2i)在2型糖尿病(T2DM)的综合管理中发挥着重要作用。恒格列净在我国获批上市，用于单药或联合用药治疗成人T2DM。为指导临床规范应用恒格列净，中国医师协会内分泌代谢科医师分会组织专家成立了恒格列净临床应用专家指导意见编写组，根据恒格列净的基础和临床研究数据，结合国内外权威指南、共识及SG1T2i类药物最新研究进展和应用现状，编写了本版恒格列净临床应用专家指导意见。内容包括恒格列净的理化特性、关键临床证据、临床应用范围、使用注意事项等。根据2023年国际糖尿病联盟报告，全球糖尿病患者总数达5.37亿，中国患者数高达

2、1.41亿1近年来，我国糖尿病的患病率逐年攀升，18岁及以上人群中糖尿病患病率高达12.8%2o2型糖尿病(type2diabetesme11itus,T2DM)易合并或继发动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosc1eroticcardiovascu1ardisease,ASCVD)和慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)1二者是T2DM患者致死和致残的主要原因30因此，糖尿病患者的治疗目标不仅要关注血糖控制，也需关注糖尿病并发症和合并症的管理，国内外指南均强调以患者为中心的糖尿病综合管理理念45O钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-g1ucosecotran

3、sporter2inhibitor,SG1T2i)是近年来受到高度重视的一类新型口服降糖药，通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收,增加葡萄糖从尿液中排出，从而发挥降低血糖的作用。同时，SG1T2i不仅低血糖发生风险低,还兼有减重和降压作用，具有明确的心肾获益，在T2DM的综合管理中发挥重要作用50最新美国糖尿病学会(AmericanDiabetesAssociationzADA)指南指出，对于合并心力衰竭、CKDxASCVD或多种ASCVD危险因素的T2DM患者推荐将SG1T2i作为一线治疗药物以降低心肾疾病风除5o在心力衰竭领域，欧洲心脏病学会2023年及美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心

4、力衰竭学会2023年指南将SG1T2i列为心力衰竭治疗的基石药物，上升到一线治疗地位6,7O在肾脏病领域，改善全球肾脏病预后组织指南也推荐SG1T2i为CKD合并T2DM患者的一线降糖药物8o恒格列净于2023年12月在我国获批上市，用于单药或者联合用药治疗成人T2DM。为指导临床规范应用恒格列净，中国医师协会内分泌代谢科医师分会组织专家成立了恒格列净临床应用专家指导意见编写组，根据恒格列净的基础和临床研究数据，结合国内外权威指南、共识及SG1T2i类药物最新研究进展和应用现状，专家组反复讨论修改，编写了本版恒格列净临床应用专家指导意见，旨在为临床应用提供建议。概述在恒格列净获批上市之前，国内

5、临床应用的SG1T2i包括达格列净、恩格列净、卡格列净及艾托格列净。作为新型SG1T2i,恒格列净在结构上引入氟原子,具有较好的理化性质、代谢稳定性及药物生物利用度9;其次加入1-脯氨酸基团彳导到的复合物A型结晶具备良好的化学稳定性和晶型稳定性10,111钠-葡萄糖共转运蛋白2受体具有高选择性,与钠-葡萄糖共转运蛋白1受体相比，选择比为1823.53：10T2DM患者连续7d分别口服恒格列净5、Iomg,24h尿糖排出量分别为95.4、98.0go药代动力学方面，恒格列净起效迅速，达峰时间1.52.0h,半衰期9.1-14.0hz无药物蓄积;血浆蛋白结合率为94.5%95.9%,药物释放平稳，

6、恒格列净在体内主要通过粪便和尿液双通道排泄12o关键临床证据一、降糖1.单药治疗：恒格列净单药治疗的In期临床研究入组经饮食和运动治疗血糖控制不佳的T2DM受试者，按1：1：1的比例进入安慰剂组、恒格列净5mg组及恒格列净Iomg组，结果显示，治疗24周后，与安慰剂组相比，恒格列净5mg组和10mg组的糖化血红蛋白(g1ycatedhemog1obinA1c,HbA1c)下降分别达0.91%和0.94%,高基线(HbAIc8.5%)患者HbAIc下降更显著，分别达1.18%和1.43%;空腹血糖(fastingp1asmag1ucose,FPG)下降分别为1.94、2.16mmo1/1z餐后2

7、h血糖2hpostprandia1p1asmag1ucosez2hPG)下降分别达2.69、2.96mmo1/11302.联合治疗：恒格列净联合二甲双服治疗的In期临床研究入组经二甲双服单药治疗(剂量稳定在1500mg/d超过8周)血糖控制不佳的T2DM受试者，在二甲双肌治疗的基础上，受试者按1：1：1的比例进入安慰剂组、恒格列净5mg组及恒格列净10mg组。结果显示，治疗24周后,与安慰剂组相比，恒格列净5mg组和10mg组的HbAIC下降分别达0.76%和0.80%,高基线(HbA1c8.5%)患者HbA1c下降分别达0.88%和0.97%;FPG分别下降1.72和1.89mmo1/1z2

8、hPG分别下降达2.73和2.85mmo1/1140将恒格列净单药和联合用药的两项I期临床研究均延长观察期至52周，单药研究结果显示，恒格列净5mg组和Iomg组HbAIC下降分别达1.19%和1.20%；联合二甲双服的研究结果显示，HbA1c下降分别达1.06%和1.07%13,14,提示恒格列净对血糖的改善效果持久且稳定。二、减重治疗24周后,与安慰剂组相比,恒格列净单药治疗的In期临床研究显示，恒格列净5mg组和10mg组体重下降分别为1.3和1.5kg口3;恒格列净联合二甲双服治疗的In期临床研究显示，体重下降分别为1.2和1.3kg14o三、降压治疗24周后,与安慰剂组相比,恒格列净

9、单药治疗的In期临床研究显示，恒格列净5mg组和10mg组收缩压分别下降4.4、5.1mmHg(1mmHg=0.133kPa),舒张压分别下降1.7.3.0mmHg13;恒格列净联合二甲双服治疗的I期临床研究显示，恒格列净5mg组和Iomg组收缩压分别下降4.6、6.6mmHg舒张压分别下降2.0、2.8mmHg140临床应用一、T2DM患者的血糖控制根据I期临床试验结果，恒格列净可降低T2DM患者的HbA1cxFPG、2hPG、体重及血压。对于肾功能不全的患者，估算的肾小球滤过率(estimatedg1omeru1arfi1trationratezeGFR)30m1min-1(1.73m2)

10、-1者无需调整剂量，eGFR30m1min-1(1.73m2)-1者暂不推荐使用。对于肝功能不全的患者，轻度者无需调整剂量，中重度者建议将恒格列净剂量调整至5mg,每日1次，并应谨慎加量。专家建议1对于成人T2DM患者尤其是合并ASCVD或其高危因素者,推荐使用恒格列净单药或联合其他药物治疗专家建议2推荐恒格列净起始剂量为5mg,每日1次,不受进食影响;对于需要加强血糖控制且耐受5mg01次的患者,恒格列净剂量可增加至10mg,每日1次二、在T2DM合并心力衰竭患者中的应用多项国际大型心血管结局试验(cardiovascu1aroutcomestria1zCVOT)显示，SG1T2i可降低心力

11、衰竭住院风险27%35%15,16,17,伴或不伴T2DM的两项大型以心力衰竭为结局的临床研究显示，SG1T2i可显著降低心力衰竭住院风险30%31%18,19,提示SG1T2i类药物在改善心力衰竭住院风险方面具有类效应。一项恒格列净对合并慢性心力衰竭的T2DM患者心功能影响的实效性随机对照研究(NCT05742230)正在进行中。2023年欧洲心脏病学会及2023年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭学会心力衰竭指南将SG1T2i推荐为心力衰竭患者的一线治疗药物。专家建议3对于合并心力衰竭的T2DM患者，临床可考虑使用恒格列净治疗三、在T2DM合并CKD患者中的应用SG1T2i可通过减

12、少肾小球高灌注和高滤过发挥对肾脏的保护作用200我国的糖尿病患者中，约27.1%合并CKD211糖尿病合并CKD患者死亡风险高，是非糖尿病患者的13.1倍220多项国际CVOT研究结果显示，SG1T2i可降低肾脏复合终点（eGFR持续降低50%或血清肌肝倍增、终末期肾病及肾脏或心血管死亡）发生率40%47%23z24z250CKD伴或不伴T2DM的多项大型肾脏结局临床研究也显示，SG1T2i可改善肾脏复合终点、延缓eGFR下降及降低尿白蛋白26,27f28,证实SG1T2i有独立于降糖之外的肾脏保护作用，提示SG1T2i类药物在肾脏保护方面具有类效应。一项恒格列净对合并CKD的T2DM患者肾功

13、能影响的实效性随机对照研究正在进行中。改善全球肾脏病预后组织指南8及中国指南29均推荐将SG1T2i作为T2DM合并CKD患者的一线用药。专家建议4对于合并CKD的T2DM患者，临床可考虑使用恒格列净治疗四、在老年人群中的应用恒格列净In期临床试验中，年龄超过65岁的受试者占15%,未观察到老年受试者与年轻受试者在有效性和安全性方面的总体差别，但不排除某些老年患者对恒格列净具有更强的敏感性。专家建议5对于老年T2DM患者，推荐使用恒格列净单药或联合其他药物治疗，无需单纯基于年龄调整给药剂量五、药物的相互作用恒格列净主要经尿苗二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶代谢,极少经细胞色素P酶代谢，药物间相互作用少

14、见。恒格列净与二甲双服、瑞格列汀、缴沙坦、格列美版、地高辛、华法林、辛伐他汀、氢氯睡嗪、厄贝沙坦合用时，其药代动力学参数未受到明显影响，合用药物的药代动力学参数均未产生具有临床意义的改变。因此，恒格列净与以上药物合用时无需进行剂量调整。利福平可诱导参与恒格列净代谢清除的代谢酶和转运体，降低恒格列净疗效，因此，恒格列净与利福平联合使用时可考虑增加剂量至Iomg,每日1次。专家建议6恒格列净与利福平联合使用时可考虑将恒格列净剂量加量至IOmg,每日1次；恒格列净与其他药物联合应用时，药物间相互作用少见，无需进行剂量调整使用注意事项一、泌尿生殖道感染T2DM是尿路感染和生殖道感染的高危人群，SG1T

15、2i所致的尿糖排出可增加感染发生风险。达格列净、恩格列净、卡格列净等SG1T2i的说明书中均提到其不增加尿路感染风险，但生殖道真菌感染发生率高达3.7%8.0%,其中，女性生殖道感染发生率高于男性15J6J7,30oI期临床研究结果显示，恒格列净不增加尿路感染风险，生殖道真菌感染发生率仅为0.8%13z14o虽然恒格列净泌尿生殖道感染率低，但在使用时患者仍应严格遵循适量多饮水、勤排尿、保持外阴部清洁的原则以预防感染发生。专家建议7T2DM患者在使用恒格列净期间应注意个人卫生、多饮水，警惕泌尿生殖道感染二、非高血糖性酮症酸中毒和低血容量临床上使用SG1T2i发生糖尿病酮症酸中毒(diabetic

16、ketoacidosis,DKA)的报道少见，一项多中心队列研究显示，SG1T2i相关的DKA发生率为0.43%,其中42%为高血糖性DKA,58%为非高血糖性DKA31使用SG1T2i发生非高血糖性DKA的患者常合并存在DKA诱发因素4,32,33,如胰岛素减量过多、低碳水化合物饮食或生酮饮食、酗酒、急性疾病(如感染、心肌梗死等)等。虽然在既往的临床研究中并未发现使用恒格列净出现DKA者，但由于其同属SG1T2i类药物,因此，临床使用叵格列净前应尽量先去除上述诱发因素。SG1T2i可引起渗透性利尿，可能导致血容量减少，发生与血容量不足相关的不良反应，尤其是老年人、肾功能不全、收缩压较低和接受利尿剂的患者。开始使用恒格列净前，应