2023免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗在卵巢癌中的应用研究进展.docx
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1、2023免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗在卵巢癌中的应用研究进展卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一,病死率居妇科恶性W瘤之首。据统计,中国每年新发卵巢癌约52100例,且呈逐年上升趋势,每年因卵巢癌死亡的病例约为22500例。尽管近几十年来手术和化疗方法有所改进,仍有约80%的晚期患者在化疗缓解后的3年内复发,5年生存率大约只有40%,80%的患者最终会因耐药或复发而死亡。近年来,免疫治疗成为晚期卵巢癌的一种重要治疗手段,有效改善了晚期卵巢癌患者的预后。然而,免疫单药治疗卵巢癌应答率不高,客观反应率(objectiveresponserate,ORR)不足25%o因此,研究者开始转换思路,探索免
2、疫联合疗法的效果。免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorfICIs)与血管生成抑制剂联合具有协同效应,两者联合治疗已在多种实体瘤中表现出显著的疗效和生存获益。联合疗法在卵巢癌中的疗效正在逐步探索之中。本文就免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗的作用机制及在卵巢癌中的研究进展作一综述,以期为卵巢癌的临床治疗提供参考。1、免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗的作用机制1.1 免疫检查点抑制剂的作用机制机体的免疫系统能够识别自己与异己,并对异己产生排异反应,发挥免疫保护作用。但是由肿瘤细胞、免疫抑制性细胞、各种抑制性细胞因子、各类免疫检查点分子和细胞外基质等组成的抑制性的肿
3、瘤微环境(tumormicroenvironment,TME),促使肿瘤细胞逃避免疫系统的清除,从而实现免疫逃逸。免疫治疗能够重新激发或调动人体免疫系统,恢复免疫功能,杀伤肿瘤细胞。其中作为研究热门的免疫检查点抑制剂,其可通过阻断免疫检查点的相关通路,重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答,从而达到抗肿瘤的作用。免疫检查点主要包括程序性死亡受体-1(PD-II程序性死亡受体-配体1(PD-11)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CT1A-4)等,代表药物有帕博利珠单抗(Pembro1izumab)、纳武利尤单抗(nivo1umab)、替雷利珠单抗(tis1e1izumab)、卡瑞利珠单抗(Camre1
4、izumab)和阿替利珠单抗(atezo1izumab)等。1.2 抗血管生成治疗的作用机制早在1863年,病理学家Virchowiu就已经发现肿瘤中具有丰富的血管。20世纪40年代,研究者开始认识到肿瘤可诱导血管生成。1971年,在Fo1kman提出多数实体瘤依赖新血管生长和转移的观点后,开启了抗血管生成疗法的研究热潮。当肿瘤直径超过23mm时,肿瘤中心因缺乏氧气和营养物质会刺激天然促血管生成因子生成,如血管内皮生长因子(VEGFX血小板衍生生长因子(PDGF成纤维细胞生长因子(FGF)、血管生成素等。促血管生成因子的过度表达使促血管生成因子和抗血管生成因子之间失衡,导致新血管形成。肿瘤新生
5、血管生长迅猛、杂乱无章并构成庞大的供给系统,使得肿瘤组织迅速增长,变得更具侵袭性。因此,通过使用抗血管生成药物抑制这一过程可以阻止肿瘤的生长和转移。抗血管生成药物在卵巢癌的治疗中已经成为一线用药,在过去的十几年中,已开发出了许多抗血管生成药物,主要分为3类:大分子单靶点抗VEGF/VEGF受体(VEGFR)单克隆抗体、小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs内源性泛靶点血管生成抑制剂,研究较多的有贝伐珠单抗(bevacizumab雷莫芦单抗(ramucirumab1司曲替尼(Sitravatinib法米替尼(famitinib)和乐伐替尼(Ienvatinib)等。13免疫检查点抑制剂联合抗血管
6、生成治疗的作用机制异常血管生成是实体瘤的标志,并且参与肿瘤的免疫逃逸。抗血管生成治疗主要通过阻断缺氧条件下肿瘤微环境中活跃的VEGF及VEGFR信号通路,使肿瘤血管正常化的同时逆转VEGF介导的免疫抑制状态。免疫检查点抑制剂通过解除TME中肿瘤细胞对T细胞的功能抑制,发挥抗肿瘤效应。抗血管生成治疗与免疫治疗两者共同作用于TME,互相影响,协同增效。免疫治疗联合抗血管生成治疗协同抗肿瘤的作用机制如下:(1)抗血管生成剂促进抗原呈递并激活CD8T细胞浸润肿瘤来刺激免疫反应。成熟的树突状细胞(DC)与循环中VEGF水平呈负相关,未成熟的DC由于缺乏表面主要组织相容性复合体-I(MHC-I)、主要组织
7、相容性复合体-U(MHC-H)和共刺激分子,不能向T细胞呈递癌抗原。抗血管生成剂减弱了VEGF对树突状细胞迁移能力和免疫功能的抑制作用。另外,抗血管生成剂通过抑制PD-1的表达抑制CD8+T细胞的凋亡。(2)抗血管生成剂促进淋巴细胞的渗透和迁移:淋巴细胞从血液向肿瘤基质的迁移受到肿瘤血管系统完整性的影响。抗血管生成剂抑制肿瘤生长并逆转微血管密度,上调肿瘤血管中的内皮黏附分子,促进T细胞渗入实体瘤,增强免疫治疗的疗效。(3)抗血管生成剂逆转免疫抑制:免疫抑制微环境中的主要效应细胞调节性T细胞(TregS髓源性抑制细胞(MDSCs肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是促进肿瘤进展的关键免疫抑制细胞。抗血管
8、生成治疗对肿瘤血管系统重新编程促进血管正常化减弱了TregsxMDSCs和TAMs的免疫抑制作用。另外,抗血管生成治疗还可以通过改变肿瘤内皮细胞的功能来调节免疫抑制。(4)免疫检查点抑制剂通过解除免疫抑制来增强抗血管生成剂的效果。免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-11或CT1A-4,促进活化的CD8+T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、干扰素Y(INF-YITh1细胞等分泌肿瘤坏死因子(TNF)等抑制异常血管生成,改善血管灌注,减轻肿瘤组织缺氧。2、免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗在卵巢癌中的应用2.1 抗PD-1抗体联合抗血管生成治疗在卵巢癌中的应用2.1.1 nivo1umab联合be
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