CDE解读:豁免BE.docx
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1、CDE解读:豁免BE根据原国家食品药品监督管理总局2016年发布的以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则,若湎足一定条件可允许豁免部分规格的生物等效性试验,并分常释和调释制剂2种情况进行说明。首先,对于常释片剂和胶囊,一般采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后BE研究,若同时满足以下条件,其他规格制剂的生物等效性试验可豁免:试验规格制剂符合生物等效性要求。各规格制剂在不同PH介质中体外溶出曲线相似。各规格制剂的处方比例相似,对于制剂处方比例相似的要求与FDA基本一致,包括不同规格之间组成比例相似、高活性药物(原料药占制剂重量比例低)的情况。其次,对于调释制
2、剂,一般采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后BE研究,若以下条件全部满足,则可以认为调释制剂的其他规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性:其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格的受试制剂相似。其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同。各规格制剂体外溶出试验结果相似。同时建议至少在3种不同PH溶媒(例如PH1.2,4.5和6.8)中通过f2值判断其他规格的溶出曲线与BE研究中受试制剂溶出曲线的相似性。除上述指导原则外,原国家食品药品监督管理总局2015年发布的普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则,也对规格豁免的情况进行了简单说明:对于多规格药品,当药物具有线性动力学的特点
3、且不同剂量规格药品处方组成比例相似时,可对最大剂量规格的药品开展BE研究,基于充分的溶出度比较试验,可以豁免小剂量规格药品的体内研究。处方组成比例相似性的判定可参见己上市化学药品变更研究技术指导原则中“变更药品处方中已有药用要求的辅料”项下的相应内容。需要说明的是,与FDA/EMA不同,国内尚未有特定药物的生物等效性指南发布。中国食品药品检定研究院于2017年对EMA和FDA特定药物的生物等效性指导原则的有关内容开展了翻译工作并公布在官网,以期对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作起到借鉴和指导作用。需要说明的是,与FDA/EMA不同,国内尚未有特定药物的生物等效性指南发布。中国食品药
4、品检定研究院于2017年对EMA和FDA特定药物的生物等效性指导原则的有关内容开展了翻译工作并公布在官网,以期对我国正在开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作起到借鉴和指导作用。中美欧都明确了多规格仿制药规格间生物豁免的可能性,而且药学角度均重点关注处方和溶出度两方面,如若能满足处方相似及溶出相似的要求,原则上可基于特定规格的BE研究来豁免其他规格的体内研究。虽然整体要求基本保持一致,但相互之间仍然存在部分差异。处方相似性的要求具体见表Io根据表1,对于处方相似性的判定:FDA包含情况较为全面,包括原辅料等比例、低活性药物的考虑、参照SUPAC的允许变更范围以及其他可以解释情况等多个方面,操作较
5、为灵活。国内对于处方相似性的定义在以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则有较为明确的说明,基本上沿用FDA2013年发布的以药动学参数为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指南的定义,但对于后续FDA更新的关于高活性药物的定义、SUPAC-IR/MR二级变更允许范围、双层片的要求等方面未涉及,仅在普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则指出也可参考已上市化学药品变更研究技术指导原则中“变更药品处方中已有药用要求的辅料”项下的相应内容来评估处方比例相似。EMA的定义主要包括原辅料组成比例相似、高活性药物2种情况,基本与FDA要求一致,而且也对双层片处方相似的判定情况
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