2023肝硬化合并脓毒症的病理生理机制及预防策略(全文).docx
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1、2023肝硬化合并脓毒症的病理生理机制及预防策略(全文)脓毒症(sepsis)是由细菌等病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征。除全身炎症反应综合征和原发感染病灶的表现外,重症患者还常有器官灌注不足的表现。肝硬化患者出现脓毒症的风险较一般人群高,是无肝脏基础疾病者的2.6倍,反之,细菌感染又常与肝硬化其他并发症的发生密切相关,细菌感染是肝硬化再入院的常见原因,可使死亡率增加4倍。肝硬化合并脓毒症患者感染死亡率约38%,若发展至感染性休克,其死亡率高达70%(2-4随着治疗方法的进步,肝硬化患者的住院死亡率已逐年下降,但与脓毒症相关的死亡风险仍有逐年增加的趋势。本文将综述肝硬化患者合并脓毒症
2、的病理生理机制及预防策略的相关进展,为临床诊疗提供依据。01肝硬化患者脓毒症发生的危险因素合并急性失代偿、消化道出血、低蛋白血症、腹水、肌少症等的慢性肝病患者脓毒症发生风险较高;同时,酒精摄入、长期抗生素暴露、质子泵抑制剂频繁使用、长期住院或反复住院以及侵入性操作如腹腔穿刺、胃肠镜检查、气管插管等是脓毒血症发生的外在因素。一项研究表明,高达25.6%的重型酒精性肝炎患者合并自发性腹膜炎、肺炎等感染。临床上,约一半的肝硬化患者曾使用质子泵抑制剂,其引起的感染风险的增加也越来越受关注【7网。一项对肝硬化腹水患者的随访研究表明,使用质子泵抑制剂增加了总感染率(HR=I.43,95%CI:1.18-1
3、.74)网。02、肝硬化合并脓毒症的病理生理机制1、肠道微生态失调及菌群移位肠源性内毒素入血是引起肝硬化患者发生脓毒症的原因之一。正常肠道菌群以专性厌氧菌为主,其通过增强肠道完整性、塑造肠道上皮、收集能量、防止病原体入侵和调节宿主免疫等一系列生理功能,为宿主提供诸多益处【。然而,在肝硬化患者中,肠道革兰阴性菌过度生长,微生物组成改变,导致上述生理功能被破坏,形成菌群微生态失调(见图1)。同时,肝硬化患者门脉高压形成引起肠道淤血、水肿、糜烂,肠道蠕动能力下降,肠道黏膜屏障因此被破坏,大量毒素进入血液,引起内毒素血症111。图1:肝脏疾病的恶化可引发一系列事件,其中最主要的是肠道细菌过度生长和菌群
4、失调。肠道菌群失调可通过多种机制破坏肠道黏膜屏障,细菌移位导致全身炎症和感染的发生风险增加,血管扩张,并引起肝脏失代偿和多器官衰竭。微生物群产生的毒素可直接导致肝细胞死亡、肝功能恶化112、机体免疫功能障碍随着肝硬化进展,进行性免疫缺陷和持续性免疫系统刺激可引起全身性炎症,被定义为肝硬化相关免疫功能障碍(cirrhosis-associatedimmunedysfunction,CAIDX图2)免疫缺陷主要通过以下三个方面影响肝脏和全身免疫系统:网状内皮系统损伤,损害肝脏的免疫监视功能;先天免疫蛋白合成受损;免疫细胞的循环和肠道菌群的功能改变,特别是中性粒细胞的趋化性和氧化爆发减少,抗原递呈细
5、胞的吞噬活性受损,适应性免疫反应功能衰竭。此外,由于肠道通透性增加、细菌过度生长和菌群失调引起细菌移位和病原相关分子模式(pathogenassociatedmo1ecu1arpattern,PAMP)启动。由PAMP激活的特定受体也称为模式识别受体(patternrecognitionreceptors,PRRs)放大促炎信号,同时受损或死亡细胞释放的细胞内分子损伤相关的分子模式(damageassociatedmo1ecu1arpatterns,DAMPS)也被PRRs识别,共同促成了持续性的全身性炎症P1。图2:健康个体受细菌入侵后,抗原识别(红色)和免疫细胞激活(绿色)紧密协调,针对病
6、原体产生有效的免疫反应。当肝硬化从代偿期到失代偿期再进展至慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic1iverfai1ure,AC1F)时,肝功能不全、PAMPs和DAMPs诱发的刺激会导致调节性和效应性免疫反应损伤U2】。3、肝脏清除内毒素能力下降肝硬化患者肝功能下降,肝内KUffer细胞吞噬能力下降,肝脏产生白蛋白及其他免疫相关蛋白能力下降,不能有效灭活内毒素。门脉高压形成时由于门体分流,内脏静脉部分血流未经肝脏解毒直接汇入体循环;另外,门脉高压时,肝脏淋巴液回流增加,内毒素可通过腹腔-胸导管直接进入体循环,导致内毒素血症。03脓毒症对肝脏及机体的影响脓毒症可加快肝硬化失代偿进程,是
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