2023抑郁症不同年龄特征的表观遗传学机制研究进展(全文).docx
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1、2023抑郁症不同年龄特征的表观遗传学机制研究进展(全文)摘要抑郁症具有高发病率、高自杀率及高致残率的特点,其发病机制仍不清楚。基于抑郁症发病的素质-压力模型表观遗传学机制解释了基因和环境在抑郁症发生发展过程中的整合作用。然而,抑郁症具有高度的临床异质性,不同年龄个体症状表现各异,其表观遗传学改变也存在一定的差异性。作为一种随年龄和环境经历而变化的动态分子标记,表观遗传学有助于阐明不同年龄阶段抑郁症独特且复杂的疾病发病机制。因此,本文将围绕不同起病年龄的抑郁症表观遗传学研究进行综述,探究其潜在的年龄特异性关联机制,以期为临床不同年龄阶段的抑郁症患者制定精准的干预治疗措施提供理论依据。抑郁症一种
2、常见的精神障碍,其主要症状包括情绪症状、躯体症状及认知症状等1o2019年流行病学调查显示我国抑郁症的终生患病率为6.8%,这意味着在我国接近1亿人患有抑郁症20阐明抑郁症的发病机制是当前临床研究的重点和难点。表观遗传学研究转录前基因在染色质水平的结构修饰对基因功能的影响,主要涉及DNA甲基化(DNAmethy1ation,DNAm非编码RNA(non-codingRNAs,ncRNAs组蛋白修饰如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等基因表达改变,是抑郁症病因机制研究的热点。素质-压力模型提示遗传易感性加上暴露于有压力的生活事件,可通过表观遗传机制导致抑郁症的发生30然而表观遗传修饰不仅与抑郁症病
3、因相关,更关系抗抑郁治疗的疗效及预后,是潜在的临床诊疗生物标志物40表观遗传改变在不同年龄阶段动态演变。大脑的自然衰老产生系列变化,导致细胞和分子水平变化。关于同5Wmonozygotic)双胞胎的研究表明,随着年龄增长,同卵双胞胎DNAm的相似性会逐渐降低50有关动物研究显示,随着年龄增加小鼠由压力诱导的抑郁敏感性显著增加,老年小鼠(15月龄)较年轻小鼠(7周龄)在轻微应激后更容易表现出抑郁样行为,衰老可通过下调组蛋白H3赖氨酸9甲基转移酶(suppressorofvariegation3-9homo1og1,SUV39H1),调节其在海马中信号通路的表达,增加压力敏感性,介导老年小鼠抑郁样
4、行为的发生61在整个生命周期中,抑郁症可能随着内部特征和外部因素而动态变化,不同年龄阶段抑郁症患者临床表现也呈现各自的特异性7,8O作为一种随年龄和环境而不断变化的动态分子标记,表观遗传学有助于阐明不同年龄阶段抑郁症的独特且复杂的病因病理机制。因此,本文将根据抑郁症不同起病年龄的表观遗传学研究进行综述,探究其潜在的年龄特异性关联机制,以期为临床不同年龄群体的抑郁症患者制定精准的干预治疗措施提供理论依据。一、儿童青少年抑郁症表观遗传学研究儿童青少年抑郁症患者临床表现多以自主神经症状如食欲、体重变化、能量丧失、失眠为主7其潜在机制可能包含遗传因氯91童年逆境101炎症因子111家庭功能12等诸多因
5、素。儿童青少年抑郁症的表观遗传学改变紧密结合生长发育的自然进程,主要体现在DNAm和微小RNA(microRNAs,miRNAs)领域。1.DNAm研究:儿童青少年时期抑郁症的发生发展可能是由DNAm途径介导的神经发育问题。儿童抑郁症患者外周唾液中OTX同源盒基因2(orthodentic1ehomeobox2z0TX2)DNAm水平升高1300TX2调控腹侧被盖区(ventra1tegmenta1area,VTA)中多巴胺神经元的神经发生,并介导大脑发育关键时期的可塑性改变,是神经可塑性的潜在主调节器,其相关基因CpG位点甲基化也被证明与儿童抑郁症显著相关14o肝细胞生长因子/肝细胞生长因子
6、受体(hepatocytegrowthfactor/mesenchyma1-epithe1ia1transitionfactor,HGF/c-MET)DNAm改变可能具有干扰肝细胞生长因子介导的中间神经元迁移的作用,破坏大脑皮质神经元生长,导致青少年抑郁症的发生。表观基因组学研究(epigenome-wideassociationstudies,EWAS)显示,MET基因的cg24627299位点甲基化水平在高抑郁风险青少年血液中显著升高15o此外,参与大脑发育和可塑性形成的FK506结合蛋白5(recombinantFK506bindingprotein5,FKBP5)和5-HT转运蛋白S1
7、C6A4(so1utecarrierfami1y6member4)基因DNAm水平亦与青少年抑郁症密切相关,并介导抑郁症相关区域大脑连通性和结构改变16o下丘脑-垂体-肾上腺(hypotha1amic-pituitary-adrena1zHPA)轴相关基因的DNAm预示儿童不良早年经历对其一生的影响。Hi11等17发现焦虑抑郁症状突出的女童NR3C1基因(nuc1earreceptorsubfami1y3groupcmember1)甲基化水平升高,并与其母亲的产后抑郁症状和NR3C1甲基化水平升高高度相关。生命早期逆境影响NR3C1DNAm,介导应激相关疾病的发生。EfStathop。U1oS
8、等18发现1314岁瑞典青少年抑郁症状与其唾液中NR3C1外显子1F区基因甲基化水平升高高度相关,缺少朋友和受欺负的青少年群体NR3C1基因CpG2位点甲基化现象更为显著1902.miRNA研究:儿童青少年抑郁症miRNAs改变多集中在HPA轴功能相关基因。HPA轴相关表观遗传改变可能是应激相关抑郁易感性的潜在机制。有关动物研究显示,慢性不可预知温和应激(chronicunpredictab1emi1dstress,CUMS)模型诱导的青春期抑郁大鼠前额叶皮质和海马miRNAs如miRNA-124a和miRNA-18a表达水平增加,糖皮质激素受体(g1ucocorticoidreceptor,
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