2022国际炎症性肠病研究组织(IOIBD)对溃疡性直肠炎临床试验的建议（全文）.docx

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1、2023国际炎症性肠病研究组织（IO1BD）对溃疡性直肠炎临床试验的建议（全文）既往的观点与实践：在溃疡性结肠炎（Uc）患者中，溃疡性直肠炎（UP）大约占30%o溃疡性直肠炎的症状负担比较高，需要及时有效的治疗干预，达到控制症状和改善生活质量的目标，而且有助于延缓或预防疾病进展。溃疡性直肠炎（尤其是中度至重度活动性疾病）的治疗具有挑战，但不幸的是大多数随机对照临床试验都未纳入这类患者。关于溃疡性直肠炎的治疗药物主要包括局部美沙拉嗪和激素，以及口服美沙拉嗪。如果局部药物无法控制症状，则需要全身性激素治疗。但是，大约三分之一溃疡性直肠炎患者常规治疗无效（美沙拉嗪和激素），最新治疗方法（生物制剂、靶

2、向小分子药物）对溃疡性直肠炎的疗效数据有限。先前发表的生物制剂和小分子药物治疗中度至重度溃疡性结肠炎的随机临床试验中，均排除了病变仅限于直肠的患者。近期正在正在进行的3期研究也对患者病变部位做出了限制，例如需要经内镜检查确认直肠受累至少10cm,但也对这类患者的总数进行了限制(15%)o既往的临床试验中，关于溃疡性直肠炎疗效终点的定义基本都是经验性和异质性的，并且缺乏标准化。因此，需要国际临床试验的研究者统一溃疡性结肠炎的试验终点的定义，制定相关的国际共识。这种国际共识的制定，将有助于溃疡性直肠炎患者群体能够纳入未来的临床试验，从而确保试验结果推广到真正的临床实践中。因此，国际炎症性肠病研究组

3、织(IOIBD)组织了一次专家共识会议，制定成人溃疡性直肠炎的可靠定义，并确定相关临床试验的终点。存在的问题：评估溃疡性结肠炎患者生物制剂和小分子药物的临床试验，基本都排除了溃疡性直肠炎患者。为了开展针对溃疡性直肠炎的临床试验，需要明确溃疡性直肠炎定义、纳入标准和研究终点。这项研究有什么新发现:国际炎症性肠病研究组织（IOIBD）组织了一次专家共识会议，邀请35名国际专家参与，确定溃疡性直肠炎的定义，以及临床试验中使用的终点。基于28项随机临床试验的文献系统回顾，专家工作组使用改良德尔菲法进行讨论和陈述。75%参会专家同意定义为达到专家共识。病变最大范围距肛门边缘15Cm渣疡性直肠炎定义基于内

4、镜的解剖学定义病变最大延伸至距肛门边缘15Cm排除克罗恩病.传染性、性传播疾病，孤立性直肠溃疡、药物或放射性直肠炎现场会议包括35名投票参与者，以下是参会专家达成一致意见的声主要研究终点 临床和内镜改善联合终点 MayO内镜子评分为0-1 可使用左侧结肠炎和广泛性结肠炎PRO次要研究终点 内镜缓解、组织学缓解、黏膜愈合、HEMI 残疾、大便失禁、尿急、便秘和生活质量改善所有专家一致认为，溃疡性直肠炎的诊断应基于回结肠镜检查结果，并通过组织病理学确认。排除感染、药物诱发、辐射、创伤和克罗恩病。成人溃疡性直肠炎，定义为：病变的宏观范围限制在距肛门边缘15cm的距离内。此外，专家组确定了溃疡性结肠炎

5、临床试验的主要和次要终点，以评估不同疗法的疗效。用于评估溃疡性直肠炎疾病活动度，依据临床症状和内镜下联合终点。应评估的次要终点包括：内镜缓解、组织学缓解、内镜黏膜改善、残疾、大便失禁、排便急迫、便秘和健康相关生活质量。关于组织病理学,专家们一致认为在临床试验中应使用Robarts组织病理学指数、NanCy指数或Geboes评分来评估和量化组织学炎症。专家们建议，如果患者在纳入研究前以稳定的剂量用药并以稳定的剂量继续治疗，则允许研究中同时使用直肠局部药物。赢性直肠炎朔人怖麒的定义Statement1转发性斯性醐炎的诊断应通过回镯骨检查和解病理学检翻认并排除感染和克器嬴Statement2应排除直

6、肠炎麒他原曲包触染性、性解疾病、孤立性醐耨、药搬曲激的创优Statements戢性醐炎的定义应由就门边缘15cm以内的宏观病变辘耗XoStatement4对和床源，位使用RobartS组细S鹤嘴久NanCy搬域GebOeS财耦估和曷化鲍学炎息渍疡性直肠炎的临床试蕤终点Statement1主要终点：内镜改善（May。内镜子评分。至1）患者报告终点（PR。）需要特定且经过险证的评分工具C工具发开完成之前，可使用左侧结肠炎和广泛性结肠炎的PRO评估方法。Statement2May。内镜子评分为0的内镜援解，可作为次要终点。Statement3组织学缓解,可作为次要终点。Statement4黏膜电合（

7、内镜下改善和组织学缓解），可作为次要终点。Statement5内镜下组织学黏膜改善（HEMI）,可用作次要终点。Statement6残障失柒（基于炎症性肠病残疾指数），可用做次要终点。Statement7大便失禁，可作为次要终点。Statement8排便急迫性，可作为作次要终点。Statement9对于便秘作为直肠炎表现的患者,应将便秘缓解作为次要终点。Statement10健康相关的生活质量，可作为次要终点。总之，针对溃疡性直肠炎患者临床试验设计需要制定统一的标准。临床试验中溃疡性直肠炎的定义和研究终点共识的制定，为溃疡性直肠炎临床试验的定义和终点提供了参考标准。启示和影响溃疡性直肠炎患者一

8、直以来是临床试验的盲点，缺少高质量研究数据指导这类患者的治疗和疾病管理。这一国际专家共识的发布，对纳入临床试验的溃疡直肠炎给出了明确定义，同时确定了随机临床试验中的疗效终点。未来开展溃疡性结肠炎(根据疾病范围分层：直肠炎，左侧结肠炎和广泛结肠炎)或专门针对溃疡性直肠炎的临床试验，可以使用这些纳入标准和终点。共识意见的专家们来自不同国家，因此该共识也考虑到了不同地区临床环境的差异，以便在未来的国际多中心临床试验中使用。专家们强调，需要进行回结肠镜检查以评估近端结肠和末端回肠，并排除克罗恩病。对于疑似IBD患者，建议行结肠镜检查末端回肠。专家小组认为，溃疡性直肠炎最大宏观病变需要限制在距肛门边缘1

9、5厘米之内，但最小病变长度未作限制，尚不清楚引起直肠炎症状的炎症的病变最小长度。根据欧洲药品管理局(EMA)和美国食品和药物管理局(FDA)的指南，溃疡性结肠炎(UC)的治疗目标是实现和维持症状缓解和内镜缓解。专家组一致认为，在随机临床试验中临床+内镜下联合主要终点(临床缓解+内镜改善)用于评估溃疡性直肠炎(UP)是合适的。排便频率正常和无直肠出血，是溃疡性结肠炎(UC)患者的主要治疗目标。专家未考虑使用简单临床结肠炎活动指数(SimPIeC1inica1Co1itisActivityIndex)来评估溃疡性直肠炎。溃疡性直肠炎患者的临床症状因疾病程度而异，直肠炎症是造成临床症状的主要原因，例

10、如直肠出血、排便里急后重、尿急、粪便漏、大便失禁和生活质量下降。多达1/3的患者存在传输延缓并便秘。目前，尚无经过验证的患者报告结局（PRO）可以评估溃疡性直肠炎（UP）e未来需要在临床试验中前瞻性地验证直肠炎特定的PRO,捕捉UP患者的特定症状及其缓解情况。统一临床试验中溃疡性直肠炎的定义和终点，有助于未来开展直肠炎疗法的临床试验，以改善患者治疗和生活质量。随着IOIBD专家共识的发布,预计未来会出现更多高质量的溃疡性直肠炎研究，这些试验的结果更容易进行比较。需要进一步研究来衡量上述临床试验的标准，并开发验证评估结果的工具。同时建议开展不同药物（生物制剂、JAK抑制剂和其他靶向小分子药物）治疗溃疡性直肠炎的临床试验。