临床噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和巨噬细胞活化综合征六大原则、识别、筛查、诊断、致病因素、患者干预治疗和早期监测.docx

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1、临床噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和巨噬细胞活化综合征六大原则、识别、筛查、诊断、致病因素、患者干预治疗和早期监测噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和巨噬细胞活化综合征（MAS）是可危及生命的侵袭性免疫过度活化综合征。由于触发因素不同，H1H可分为原发性和继发性两大类。而MAS是H1H的一种类型，特指继发于风湿免疫病的H1H,亦称为反应性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。由于H1H/MAS进展迅速，因此早期识别和管理对于预防器官衰竭和死亡至关重要。六大原则指导原则一：全身炎症反应需综合看待免疫病理学检查结果，典型的临床表现和实验室检查结果单独来看是非特异性的，但及时的诊断评估并且综合观察这些结果时，一般可

2、以得到明确诊断。即使患者不满足H1H/MAS分类/诊断标准，也需要尽快进行治疗干预；原则二：全身炎症反应可能血清铁蛋白极度增高有关，并可能进展为危及生命的H1H/MAS；原则三：全身炎症反应和H1H/MAS几乎可以在任何炎症状态下发生，但某些易感条件和/或炎症诱发因素值得高度怀疑；原则四：研究和治疗全身炎症反应H1H/MAS的可改变的诱因对于每位患者的管理至关重要；原则五：H1H/MAS应根据炎症和器官功能障碍的紧急程度进行治疗；治疗的目的是预防/限制免疫病理学进展，并推进诊断检查的完成和减少毒性；原则六：咨询该疾病领域的专家可能对疑似患有或进展为H1H/MAS的全身炎症反应患者的评估和管理有

3、帮助。多维度考量，多学科参与强调多学科参与到诊断检查和管理过程中来，从筛查、早诊断、危险因素评估、预后因素、治疗、监测等多维度进行要点阐述。识别、筛查和早期诊断由于H1H/MAS的遗传原因、易感因素和诱因多种多样，识别其特征并做出诊断一般具有挑战性。现有的诊断标准缺乏敏感性和特异性，难以与淋巴瘤或脓毒症等疾病进行鉴别。存在以下无法解释或异常严重的临床表现和实验室特征，特别是同时出现时，可能代表全身炎症反应，应在适当的临床背景下提示考虑H1H/MAS：持续高热；血清铁蛋白铁蛋白或其他炎症/损伤标志物（CRP、1DH）升高；血红蛋白、血小板计数或白细胞（中性粒细胞和淋巴细胞）过低或下降肝功能障碍（

4、A1T、AST、胆红素升高）；凝血病（纤维蛋白原低、PT/INR增加、D-二聚体增加）；脾肿大；中枢神经系统功能障碍。评估潜在致病因素及时识别潜在因素（遗传原因、易感因素和急性诱因）至关重要性，因为这些因素通常发生在快速进展的患者中。一旦怀疑有H1H/MAS,应立即开始进行检查。某些潜在感染、风湿性疾病、恶性肿瘤、代谢性疾病和遗传性先天性免疫缺陷常常与H1H/MAS相关，临床医生应考虑在适当的情况下对这些疾病进行评估。感染是H1H/MAS最常见的急性诱因，在儿童中，感染是最常见的病因。应根据临床情况进行广谱病原检测。另外，某些感染在H1H/MAS中的作用值得特别关注，例如EB病毒(EBV)o在

5、诱因中，恶性肿瘤(尤其是淋巴瘤)是H1H/MAS的主要原因。所有H1H/MAS患者都应做潜在恶性肿瘤的筛查，尤其是成人患者。预后因素和中枢神经系统受累(CNS)H1H/MAS的预后取决于多种因素，包括疾病诱因的性质、器官功能障碍的程度和活动性疾病的持续时间。疾病诱因的性质恶性肿瘤相关的H1H/MAS患者生存率较低，而风湿性疾病相关的H1H/MAS预后良好。值得一提的事，存在遗传性免疫缺陷或易感性疾病(风湿性疾病或恶性肿瘤)的患者中，EBV与预后不良相关，但EBV作为唯一致病因素的患者的预后却似乎更好。器官功能障碍的程度一些特定的器官损伤也预示着不良结果，例如肝脏受累、多器官功能障碍均是预后不良

6、的关键预测因素。CNCNS受累在H1H/MAS患者中非常常见、隐蔽且危险，值得特别关注。无论疾病诱因如何，它都与患者的死亡率和后期神经系统后遗症相关。CNS受累的发生率因年龄和病因而异，其中患有H1H/MAS的儿童比成人面临更高的风险，尤其是有遗传因素的儿童。患者干预治疗疑似H1H/MAS患者的治疗需进行动态风险效益评估。当考虑H1H/MAS导向的免疫调节时应同时进行诊断评估、诱因的治疗和并发症的预防。早期或疑似H1H/MAS的患者的治疗方法总结如图IoWIAFS.CNS*,MJ夕.OIC CM.SSR.1DM T,GOT.TG BMR19 CBCF Q-ZM舒台.PTPa.sjnA*您nx

7、1:MB.f1WCH ：aa*a.唐 M01M.WB1UB.MM x:H-V-SI*XM.Ma.DC.C竟 Wff:.AB.DVT修挎94区、尸.SXBK0f1BVttMWa不工*.WeHttHMavntt.BBSMBB*JaI1-IRa弗信.，”方MBMf1*.M免疫调节治疗理想情况下，应尽早启动靶向免疫调节，既不会引起免疫抑制，也不会影响病因学检查。对于具有高危特征或进行性H1H/MAS的患者，专家组强烈建议在初始评估和管理期间，考虑使用糖皮质激素(GCs)、重组I1-I受体拮抗剂(I1-IRa)和/或静脉注射免疫球蛋白(Mg)对疑似H1H/MAS得患者进行经验性免疫调节治疗。甲泼尼龙冲击

8、疗法(IO30mgkgd)已成功用于H1HMAS4相较于甲泼尼龙(24mgkgd)来说，地塞米松用于H1H的治疗方案(初始剂量IOmgmZd)CNS渗透性更好，鉴于地塞米松的半衰期较长，在疾病快速发展的病例中，更推荐作用较短的GC。其他治疗对预计长期免疫调节治疗的患者，应在咨询感染科专家后考虑使用抗菌药物和/或抗病毒药物进行预防。疾病识别早期监测与多学科协作当怀疑H1H/MAS时，需开始监测疾病进展、新器官受累和损伤以及对治疗的反应情况。应根据H1H/MAS的严重程度、器官受累情况和可能的促成因素量身制定检查项目。许多可用于诊断H1H/MAS的生物标志物也具有预后相关性（表1）。监测方面，专家

9、组给出了以下关键点：在可能患有H1H/MAS的患者中，炎症指标（特别是血清铁蛋白）、DIC,肝炎或血细胞减少等实验室参数恶化或缺乏改善可能表明疾病进展，需要重新评估诊断和/或治疗；需要对可能患有或进展为H1H/MAS的全身炎症反应患者进行频繁的临床观察和器官功能障碍评估，并可能需要ICU支持；临床医生通过至少每天一次临床表现观察和实验室标志物来评估器官受累以及至少每周两次炎症指标结果来评估患者对治疗反应。首选多学科方法，可以改善全身炎症反应和优化H1H/MAS患者的诊断检查和管理。对H1H/MAS的认识随着遗传、生物标志物、临床和治疗见解的发展而迅速发展。随着这些进展，识别和管理高危患者和早期H1H/MAS患者的挑战也越来越大。该诊疗建议将这些前沿进展转化为实践指南，以加速认识、简化诊断并改善早期管理，为H1H/MAS患者实现最佳治疗目标做出巨大贝献。