最新：侵袭性曲霉菌病的治疗策略.docx

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1、最新：侵袭性曲霉菌病的治疗策略侵袭性曲霉菌病是免疫功能受损宿主中最常见的霉菌感染，其最常见危险因素包括中性粒细胞减少和使用糖皮质激素，其他危险因素包括造血干细胞移植(hematopoieticce11transp1antation,HCT)x实体器官移植(尤其是肺移植)、使用生物制剂、肺部疾病，以及危重病。最常见的感染菌种是烟曲霉(ASPergiI1USfUmigatUS)复合群，其他常见的致病复合群包括黄曲霉(A.f1avus)、土曲霉(Aterreus)和黑曲霉(A.niger)。据报道，在高度免疫抑制患者中，不常见的菌种也可引起感染，例如，构巢曲霉(A.nidu1ans)x热焦曲霉(A.

2、Ca1idoUStUs)、Ientu1us曲霉(AJentuIus)1以及许多其他菌种。这些不常见或神秘菌种许多通常都难以鉴定，由于其对抗真菌药的敏感性各不相同。目前侵袭性曲霉菌病的有效治疗措施包括优化预防、及时诊断和早期抗真菌治疗，对部分病例还包括免疫调节和手术治疗。本文将重点讨论侵袭性曲霉菌病的抗真菌治疗策略。治疗方案的选择现有三类抗真菌药可用于治疗曲霉菌病：多烯类、嘤类及棘白菌素类。曲霉菌病的恰当疗法取决于宿主的免疫状态、器官功能(肝和肾)，以及既往治疗。初始治疗：以下推荐旨在适用于侵袭性曲霉菌病的各种临床表现，其中最常见的临床表现是侵袭性肺曲霉病。对于大多数侵袭性曲霉菌病患者的初始治疗

3、，我们推荐伏立康嘤或艾沙康嘤单药治疗。对于重度侵袭性曲霉菌病患者,我们用伏立康嘤+棘白菌素类联合治疗。但即使对于这些患者，一些专家仍倾向于伏立康嗖或艾沙康嗖单药治疗。大多数指南不推荐常规使用联合治疗，因为缺乏明确的随机临床试验数据支持。而决定是否给予联合治疗,应权衡毒性风险和静脉给药的可行性。有研究显示，对于因严重反应不能耐受伏立康嘤的患者，可用耐受性更好的艾沙康理。其他治疗方案包括两性霉素B脂质体（AmBiSOme）或两性霉素B脂质复合物（AbeIC秋）。根据器官功能障碍、毒性和耐受性来选择药物。对于出现严重肝毒性的患者，或者担心嗖类与其他药物发生相互作用时，我们通常换为两性霉素B脂类制剂。

4、尽管艾沙康嘤的使用经验很少,但对于有肾功能不全和不能接受静脉给予伏立康嘤（因含有环糊精赋形剂）的患者，我们会考虑用艾沙康嗖来替代伏立康嘤和两性霉素B脂类制剂。早期给药时伏立康嗖相关视觉毒性常为暂时性，应仅在症状持续或特别严重时才改变治疗。伏立康嘤的神经、肝或皮肤病毒性可能是剂量限制性，应考虑使用其他抗真菌药。如果怀疑侵袭性霉菌感染、但尚未确诊侵袭性曲霉菌病，特别是对于最近接受过伏立康嗖或其他嘤类药物的患者，我们建议用两性霉素B脂类制剂进行经验性治疗，以同时覆盖耐嘤类的曲霉菌和其他霉菌（如毛霉目）。使用伏立康嘤时这一点尤为重要，因为毛霉目对该药存在固有耐药性。若尚未确定诊断，即使是在已启动经验性

5、治疗之后，也仍需积极开展进一步的诊断性检查。如果已确诊为曲霉菌病，建议用基于伏立康嗖或艾沙康嘤的方案治疗，并考虑对重度疾病患者加用棘白菌素类。应注意,某些药物（尤其是嗖类）会与预处理方案所用化疗药物发生相互作用，可能增加毒性（如长春新碱的神经毒性）或降低某些细胞毒性药物的效果。如果患者正接受的化疗药物可发生药物相互作用，应给予一种不与之相互作用且具抗霉菌活性的抗真菌药物。选择初始治疗时考虑曲霉菌菌种是很重要的，因为某些曲霉菌种有可能发生抗真菌药耐药。例如，许多抗真菌药对热焦曲霉的最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentrations,M1e）都较高,两性霉素B对土曲霉的M

6、1C值高。这些耐药性曲霉导致的感染可考虑联合用药（如伏立康嗖+棘白菌素类），抗真菌药药敏试验可能有助于指导药物选择。补救性治疗对于难治性或进展性侵袭性曲霉菌病患者，以及尽管采用抗真菌药预防但感染仍出现或进展的患者，应采取个体化治疗，要考虑感染的快速程度和严重程度以及当地曲霉菌感染的流行病学。对于这类患者，应积极且及时地尝试确定具体的真菌学诊断，通常采用支气管镜和支气管肺泡灌洗，对于血小板减少患者的周围性肺部病变，尽量采用CT指导活检。对于难治性或进展性疾病患者，接受理类治疗时宜检测抗真菌药的血清浓度。如果分离出菌株，应进行药敏试验。对于大多数病例，在等待确诊期间，应根据经验将抗真菌治疗改为另一

7、类药物，通常改为两性霉素B脂质体。如果确定曲霉菌是病原体，可采用伏立康嗖或另一种有抗霉菌活性的嗖类（如艾沙康嗖或泊沙康嘤）棘白菌素类联合治疗，特别是在有药敏结果的情况下。此外除抗真菌治疗，还应尽量减少免疫抑制。其他联合治疗方案因为没有临床数据支持，例如两性霉素B三嗖类，所以我们不使用。在许多进展性疾病患者中，一些因素（如未控制的基础疾病）会导致临床治疗失败,而不是耐药性或药物无效。嗖类对烟曲霉复合群某些种的MIC值较高，例如某些神秘曲霉,如Ientu1us曲霉，其形成分生泡子的速度较慢，通常较难鉴定。另外，烟曲霉可通过药物靶点突变获得对嘤类的耐药性；这些微生物已在全球出现,很可能是由于环境使用

8、农业杀真菌剂。这些分离株通常对所有嘤类呈交叉耐药性，并能在以前未接受嗖类治疗的患者中引起感染。若已证实感染的患者初始治疗无效，应进行抗真菌药药敏试验。给药方案和药物作用伏立康理伏立康嘤既有静脉给药剂型,又有口服剂型。推荐给药方案为第1日IV,一次6mgkgs每12小时1次；其后IV,一次4mgkgs每12小时1次。患者能够口服药物时，医生可考虑改用口服剂型。最佳口服剂量尚存在争议。按照目前的推荐剂量（口服，一次200mg,每12小时1次）给药时，已注意到相当大一部分患者中血清药物浓度很低甚至测不出，而血清药物浓度高又可能产生过度毒性。对于疾病进展的患者，口服伏立康嘤的剂量可增加至一次4mgkg

9、x每12小时1次（或一次300mgx每12小时1次）。可能需要更高的剂量才能达到适当血药浓度，但应通过连续测量血药浓度来仔细监测治疗。我们对所有接受伏立康理治疗侵袭性曲霉菌病的患者均监测血清药物谷浓度。我们在开始治疗的4-7日检测药物谷浓度。对于大多数患者，我们的目标血清谷浓度为1-5.5gm1,但对于严重感染（如，多灶性或播散性疾病、CNS感染）或药物对感染分离株的MIC值升高（2gm1）,我们倾向于血清谷浓度为2-6gm1o若谷浓度低于1gm1,则需增加伏立康嘤剂量并进行适当的后续监测。另一方面，由于血药浓度升高会增加毒性风险，尤其是神经毒性（包括幻觉、澹妄和妄想），需要降低伏立康嘤剂量。

10、伏立康嗖可与多种药物发生相互作用，因而临床医生在开具该药处方时应仔细检查。还有报道称该药可导致视力改变、幻觉、QTC间期延长、神经病变、CNS改变（如记忆丧失和难以集中注意力）、脱发，以及与鳞状细胞癌有关的光敏性皮疹。艾沙康理负荷剂量为艾沙康嘤硫酸盐一次372mg（相当于200mg艾沙康嘤）、每8小时1次，共6剂（48小时），通过口服（2粒胶囊）或静脉给药，在末次负荷量剂后的12-24小时开始给予一次372mg（相当于200mg艾沙康嘤）、一日1次，口服或静脉给药。该药制剂为前体药物，即艾沙康嘤硫酸盐。不同国家对剂量的表达方式不同，即艾沙康嘤硫酸盐、艾沙康嘤，或两者均用。例如,美国的现有制剂主

11、要表示为艾沙康嘤硫酸盐（mg）,而加拿大、欧洲国家和英国的制剂主要表示为艾沙康嘤的等效剂量。为避免混淆，医生在开处方前应查看当地的药品说明书。临床试验数据显示，大多数接受该药的患者中药物浓度一致，临床经验支持这些发现。因此，可能没有必要常规检测艾沙康嘤的血药浓度。但我们建议对以下患者检测艾沙康嘤血药浓度：存在严重或进展性疾病、突破性感染、中毒征象，或可能发生改变艾沙康嘤浓度的药物相互作用。尚未确定最佳药物浓度，但大多数患者接受标准给药方案的药物浓度可达到1g/m1;尚未确定引起毒性的上限。艾沙康嘤的最常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、头痛、肝生化检查指标升高、低钾血症和外周性水肿。艾沙康嗖也可导

12、致严重副作用，包括肝毒性和输注反应。艾沙康嗖与QT间期缩短有关，尚不明确其临床意义。家族性短QT综合征患者禁用该药，但已存在长QTc间期的患者首选该药。棘白菌素类棘白菌素类只有静脉给药剂型。肾功能不全患者无需调整剂量，包括在接受血液透析或连续性肾脏替代疗法的患者(连续性静脉血液滤过或连续性静脉血液透析)。每种棘白菌素类药物的推荐给药方案为： 卡泊芬净-第1日给予负荷剂量70mgx静脉给药，之后为5Omgdx静脉给药；如果疗效不足，日剂量可增至70mgo 米卡芬净-IOO-15Omgd,静脉给药；无需负荷剂量。 阿尼芬净-第1日给予负荷剂量200mgx静脉给药，随后为IOomg/d、静脉给药。棘

13、白菌素类的耐受性良好所有3种棘白菌素类药物的不良反应类型相似。与其他类别的全身性抗真菌药相比，棘白菌素类较少发生需停药的严重不良反应。在接受棘白菌素类的健康志愿者和患者中，最常报告的实验室异常为氨基转移酶和碱性磷酸酶的轻度无症状性升高。有临床影响的药物相互作用并不常见。两性霉素B脂类制剂两性霉素B脂类制剂的给药方案为： 两性霉素B脂质体(AmBiSome)-对于侵袭性肺曲霉病，3-5mg(kgd),IVo两性霉素B脂质复合物(Abe1Cet)-5mg(kgd),IVo尚未在大型随机试验中评估该药对曲霉菌病的效果，但其已获批用于补救性治疗。相对于两性霉素B-去氧胆酸复合物两性霉素B脂类制剂导致肾

14、毒性的可能性较低。两性霉素B制剂的其他不良反应包括输液相关反应和电解质异常。I治疗时长抗真菌治疗的时长取决于感染部位、患者的基础疾病、是否需要行进一步免疫抑制，以及痛。抗真菌治疗一般要持续到感染的全部症状及体征已消退，而存在持续性免疫缺陷的患者需要治疗更长时间。应该在放射影像学异常已稳定、活动性感染的体征消失后，才停止治疗。最短治疗时长为6-12周，但是，对于大多数免疫受抑制患者，抗真菌治疗将持续数月，在某些病例中甚至持续数年。目前没有联合治疗最佳时长的数据。一项联合治疗试验中，在降为伏立康嘤单药治疗前,给予棘白菌素类治疗了10-14日。对于心内膜炎或其他严重感染(如脑脓肿)患者，我们会给予持

15、续终生的抑制性抗真菌治疗，即给予治疗剂量的口服三嘤类药物，例如伏立康嗖、艾沙康嘤和泊沙康嘤。I有效性和安全性1、三嗖类抗真菌药包括伏立康嘤、泊沙康嘤、伊曲康嘤及氟康噗。氟康嘤对曲霉菌无活性,而伊曲康嗖已成为曲霉菌病的二线治疗药物。伏立康嘤:大多数侵袭性曲霉菌病患者的抗真菌方案都应包含伏立康嗖。最佳疗效数据来自全球曲霉菌比较研究(G1oba1ComparativeAspergi11usStudy)f这是一项国际性多中心随机开放性试验，纳入277例确诊或拟诊侵袭性曲霉菌病患者，比较了以下两种初始治疗，伏立康嘤vs两性霉素B-去氧胆酸复合物，之后用其他批准的抗真菌治疗。招募的患者基础疾病多种多样，但

16、是大多数为血液系统恶，的中瘤，且很多患者已接受过HCTo比较了初始治疗采用伏立康嗖(第1日，静脉给药,一次6mgkgx一日2次;其后一次4mgkg,一日2次,至少持续7日;此后可改为口服，一次200mgx一日2次)，与两性霉素B-去氧胆酸复合物1-1.5mg(kgd),静脉给药。若出现药物不耐受或临床失败，负责治疗的医生有机会让患者换用另一种抗真菌药。大多数治疗改变发生在两性霉素B-去氧胆酸复合物组患者因不耐受而最常换为两性霉素B脂质制剂。伏立康嘤vs两性霉素B-去氧胆酸复合物，之后用其他批准的治疗,12周时前者具有以下显著获益： 完全或部分有效的可能性更高(53%vs32%) 死亡率更低(29%vs42%) 因不耐受或疗效差而使临床医生将患者的治疗方案换为另一种抗真菌药的可能性更小(36%vs80%)