2023心脏代谢疾病临床研究的现状和展望.docx

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1、2023心脏代谢疾病临床研究的现状和展望代谢性疾病是许多心肾疾病的病因，可能会导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的进展，并对预后产生不利影响1-7。尽管如此,2型糖尿病（T2DM）、慢性肾脏疾病（CKD）和慢性肝病的共病诊断往往被忽视这些疾病有许多共同的风险因素，包括胰岛素抵抗、高血压、肥胖和血脂异常12-14。需要提高代谢紊乱患者对心血管疾病和肾脏疾病的认识，以及心肾疾病患者对代谢紊乱的认识。这些疾病和综合征的病理生理机制有很大重叠，这表明基于机制的干预方法可能对多种疾病有用。用于治疗T2DM患者的干预措施，包括钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SG1T-2）抑制剂15,胰高血糖素样肽-1

2、受体激动剂（G1P-1RA）16,选择性盐皮质激素受体拮抗剂（SMRA）17-18和减肥手术19-21,已证明在预防和治疗CKD和心血管疾病方面具有有效作用，包括降低体重、糖化血红蛋白（HbAIc）和血压。1心脏代谢疾病的状况、患病率和影响最常见的重叠心脏代谢合并症包括心血管疾病、T2DM、肥胖/超重、肾脏疾病和肝脏疾病1-2o2019年，全球共有4.38亿例心脏代谢疾病和150万例因T2DM死亡22。全球，据估计T2DM患者中50%的死亡是由心血管疾病引起的23。糖尿病与全因死亡率、心血管疾病、中风、CKD.慢性肝病和癌症的风险增加有关24。事实上，与没有糖尿病的成年人相比，T2DM成人的心

3、血管疾病风险增加了24倍253。肥胖是高血压、心血管疾病、CKD和T2DM的常见风险因素5/2,26。超重（30%40%）和肥胖（26%27%）的患病率很高,在发达国家和发展中国家都在持续增加27-28。肥胖会导致炎症、高血压、胰岛素抵抗，心脏和血管功能受损29,并与普通人群11脏代谢状况和死亡率的风险增加有关30。全球范围内，高体重指数（BMI）导致500万人死亡，1.6亿残疾调整生命年（DA1Y）,其中一半以上是心血管疾病（2019）31然而超重/肥胖本身并不能充分反映不同的肥胖表型及其相应的风险特征32。虽然肥胖一词在本文中一直使用（以及在大多数引用的研究中），但脂肪组织的分布也很重要。

4、越来越多的证据表明，基因预测的脂肪组织分布会影响AS心血管疾病的风险，臀部脂肪组织甚至可能具有保护作用33-34。导致腹内脂肪（包括内脏脂肪库）的体重增加可能主要与脂肪细胞肥大有关，而包括臀部组织在内的下半身脂肪的增加可能与增生有关34。有人认为，腰围、身高或腰臀比可能是比BM1更好的肥胖标志35-37。止的卜，腰高比在检测胰岛素抵抗/M胰岛素血症方面显示出良好的预测价值38。在根据代谢健康对肥胖进行分类的研究中，与代谢不健康、体重正常、超重或肥胖的人相比，代谢健康肥胖的人心血管风险较低39-40。然而，经过长期随访（中位数为24年），大多数代谢健康的肥胖个体转变为不健康的表型40。2019年

5、，全球共有12.4亿例病例和13.4万例死亡,以及362万DA1Y,原因是非酒精性脂肪性肝病（NAF1D）和非酒精性脂性肝炎（NASH）弓I起的肝硬化和其他慢性肝病39。NAF1D与合并代谢疾病的高患病率有关，包括肥胖（51%）、T2DM（23%）、高脂血症（69%）、高血压（39%）和代谢综合征（43%）,T2DM的发病率随着肝纤维化阶段的增加而升高41-42。根据瞬态弹性成像，T2DM患者中NAF1D的患病率估计约为70%85%,其中中度肝纤维化患者为6%27%,晚期肝纤维化为9%13%43-44oNAF1D和T2DM之间的潜在关联是双向的，NAF1D有时先于或加剧T2DM的发展（事实上，

6、肝脏脂肪似乎与糖尿病有因果关系45）,并促进糖尿病相关的不良后果46。虽然心血管疾病是这些患者最常见的死亡原因，占死亡人数的40%47,但NAF1D本身似乎不是MI和中风的独立风险因素；然而，由于常见风险因素的高患病率，需要进行彻底的风险评估42。全世界至少有一半的T2DM患者也患有CKD48oT2DM和CKD患者的10年累计全因死亡率为31%,而单独T2DM患者为12%z没有任何一种情况的患者为8%49o虽然在高收入国家，单独糖尿病已被证明可使预期寿命平均缩短约6年，合并CKD的存在可能会使预期寿命缩短16年50-51。肾损伤也与心力衰竭（HF）住院风险增加有关52。肥胖与CKD的发展和进展

7、有关7。与体重正常的人相比，肥胖患者患肾病的相对风险几乎是超重患者的两倍高出140倍53。肥胖是2型糖尿病54和高血压的上游55,这可能会导致CKD的进展，但也有很好的遗传证据表明肥胖与CKD有因果关系,尽管相对权重不同56-57。大约一半的HF患者患有CKD58o在射血分数降氐的心力衰竭（EFrHF）和射血分数轻度降低的HF（HFmrEF）中，CKD与50%的死亡风险增加有关，而在射血分数保留心力衰竭（HFpEF）的情况下,CKD则与30%的死亡风险增加有关59-60。与HFpEF（其中CKD和HFpEF可能更多地源于常见的潜在合并症，如T2DM和肥胖）相比zCKD在HFrEF和HFmrEF

8、（例如部分与灌注和充血有关）中可能有一些不同的病因61。2心脏代谢共病条件的共同机制如上所述，肥胖有不同的表型，内脏脂肪组织的积累与心血管风险的升高有关。腹腔（内脏脂肪）以及心包、肝脏和胰腺中的异位脂肪堆积与慢性炎症和胰岛素抵抗有关,与心血管风险的多种途径有关32,62-63。在高危患者中,过量肝脏脂肪的产生可能是NAF1D和ASCVD发展的早期常见途径63-65。身体成分，包括异位脂肪（内脏脂肪组织）的积累,加上与年龄相关的肌肉损失，可能导致高胰岛素血症，致动脉粥样硬化的血脂异常、持续的炎症、内皮功能障碍和纤维蛋白溶解受损63。胰岛素抵抗可导致终田胞功能受损，并在T2DM的发展中发挥重要作用

9、64。碳水化合物中的葡萄糖以糖原的形式沉积在肌肉和肝脏中，这些器官中的胰岛素抵抗导致高血糖74。研究表明，异位脂质积聚与胰岛素抵抗的发病机制有关，胰岛素抵抗可导致NAF1Ds动脉粥样硬化性血脂异常和最终导致心血管疾病64。胰岛素抵抗通过胰岛素代谢信号受损、生物有效一氧化氮减少以及氧化应激和炎症增加的影响在肥胖相关HF中发挥作用，从而导致心肌组织重塑和间质纤维化。单独使用低密度脂蛋白胆固醇（1D1-C）可能低估了内脚巴胖和其他代谢综合征特征个体的ASCVD风险63。非高密度脂蛋白（HD1-C,总胆固醇减去HD1-C）,不仅包括1D1-Cr还包括非常低密度脂素和致动脉粥样硬化的残余脂蛋白,可能比1

10、D1-C更好地指示ASCVD风险，特别是在具有异位脂肪表型的患者中。甘油三酯与HD1-C的比率与胰岛素抵抗和动脉粥样硬化性血脂异常有关，也可能有用。腰围升高可预测异位脂肪和肝脏脂肪，这是ASCVD和死亡率的独立风险因素。甘油三酯升高和腰围的结合提高了风险预测。C反应蛋白是白细胞介素-邛（I1-1）和I1-6通路的下游标志物，在ASCVD中发挥作用，对代谢综合征患者来说，这可能是一种有用的补充措施63。与异位脂肪相关的其他常见异常包括肝脂肪中间体丙氨酸氨基转移酶（A1T）-谷氨酰转移酶和HbA1C水平66,此外，体重增加对行动能力和体力活动有直接影响，这可能会加剧体重增加和心血管风险。肥胖会导致

11、血容量和心输出量增加，从而导致心脏的结构和功能变化。肥胖也会通过胰岛素抵抗、高血压和血脂异常导致心肾综合征1。无论胰岛素抵抗如何，肾功能下降、白细胞减少和肾脏疾病进展也与肥胖有关。其机制可能与肾小球高滤过有关，肾小球高滤过与肥胖和高血压有关。超滤依赖于炎症性脂肪因子的内脏脂肪产生，以及刺激肾上腺皮质肾小球带产生醛固酮的因素。对肾脏疾病进展的影响也与炎症和氧化应激途径的激活有关。T2DM和高血压参与CKD的进展，从而导致动脉粥样硬化加速、进行性左心室肥大和HF的发展12。慢性心肾综合征部分与纤维化、左心室肥大、血管僵硬、慢性钠和容量超负荷、其他常见的神经体液、炎性和氧化应激损伤机制有关5/2o肥

12、胖会导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统的上调，这也会导致高血压和中风风险5,66。3针对心脏代谢疾病多种病理的药物治疗许多治疗选择可能提供基于机制的方法，可以解决各种疾病的多种病理，其中包括生活方式的改变，包括饮食和体育锻炼，药物治疗包括他汀类药物、SG1T-2抑制剂、G1P-1RA和SMRA。他汀类药物是降低心血管风险的最重要的药物疗法之一。ESC预防心血管疾病和血脂异常管理指南建议他汀类药物治疗作为一级和二级预防57-68。他汀类药物已被证明可减少主要血管事件（心肌梗死、冠状动脉疾病死亡或任何中风或冠状动脉血运重建）和总死亡率69-70,并诱导心外膜脂肪组织的消退,

13、而不依赖于其脂蛋白降氐作用71。除了心血管效应外，几项荟萃分析还证明了对肝脏和肾脏参数的有益影响72-7刃。在一项对NAF1D和NASH患者的4项随机对照试验（n=169）的荟萃分析中，与对照组相比，他汀类药物的血清天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、甘油三酯和胆固醇水平较低73。类似地,一项对33例CKD患者随机对照试验（n=37391）的荟萃分析得出结论，与对照组相比，他汀类药物的使用可以显著减少尿白蛋白和蛋白质排泄，降低肾小球滤过率（GFR）损失，从而减缓CKD的进展CKD的发展74-81。数据显示多种风险因素（葡萄糖、血压和脂质）作为靶点并使用RAAS抑制剂治疗可以降低终末期肾病（ESRD）

14、和死亡的风险，达到三个或三个以上靶点的患者风险降低近60%82。临床试验的荟萃分析已证明SG1T-2抑制剂15、G1P-1RA16和SMRAS17-18对患有或不患有CKD的T2DM患者的多种心血管和肾脏结果的影响，除了体重和HbAIc的降低。葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）/G1P-1RA一替西帕肽也可能是有用的，但需要更多的数据6,83。然而,一些降糖药物促进脂肪生成和心外膜脂肪的积累（例如，作用于胰腺细胞的胰岛素和胰岛素促分泌剂，如磺酰眼类），而其他药物,如G1P-1RA和DPP-4抑制剂，减少异位脂肪的积聚，但不减少炎症84。相反，他汀类药物、二甲双服、SG1T-2抑制剂和SMRA可以

15、减少异位脂肪积聚和炎症，以及其脂肪因子的分泌84oSG1T-2在心外膜脂肪组织中表达，体外研究表明，SG1T-2抑制剂可以增加葡萄糖摄取，减少心外膜脂肪组织中促炎趋化因子的分泌，并可以促进冠状动脉内皮细胞的愈合85。此外，一项针对9例患有T2DM和内脏脂肪症的非肥胖患者的小型研究发现,G1P-1受体mRNA转录物已在人心肌细胞中检测到，G1P1RA的心血管益处的一部分可能是G1P-I对心肌的直接作用6。G1P-1输注已被证明可改善成功再灌注后的急性心肌梗死患者86和HF87患者的左心室功能,G1P-1RAS治疗显示出心脏保护作用88,在HFpEF小鼠中,治疗改善了心脏功能,减少了心肌肥大和心肌纤维化89。4未来方向氧化应激和炎症的增加是心血管疾病发展的病理生理机制73o最近的研究表明，地中海饮食可以降低死亡率90-91。未来的工作应该调查营养和身体活动干预可以改变氧化应激和炎性并改善心血管疾病的机制结果和较低的死亡率。正在研究新的生物标志物，这可能有助于早期识别高危人群和识别新的治疗靶点。两个例子包括独立潜能的克隆性造血(CHIP)和多能造血细胞(HPCS)/内皮祖细胞(EPC)oCHIP突变在患者中的患病率增加，并与更糟糕的心血管疾病结果有关92-93。CHIP可能激活炎症级联反应，这种途径可能被用于识别治疗剂可获得的白细胞介素94。心血管疾病的风险因