原研药物表征在仿制药开发中的作用.docx
《原研药物表征在仿制药开发中的作用.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《原研药物表征在仿制药开发中的作用.docx(10页珍藏版)》请在第一文库网上搜索。
1、原研药物表征在仿制药开发中的作用仿制药是在剂型、规格、给药途径、质量和疗效、用途等方面与原研药物(参比制剂,R1D)一致的药物。仿制药在卫生保健系统发挥关键作用,占所有处方的比例超过50%。仿制药是基于与R1D的治疗等效性而被批准的。治疗等效性由药学等效性和生物等效性两部分组成。上市速度是仿制药市场的成功关键。对参比制剂进行表征,也就是反向工程研究,可以加速仿制药的开发。这些研究,包括关键辅料的定量、AP1的固态表征,可以为仿制药的处方开发提供关键信息。本章内容强调原研药物表征在加速仿制药处方开发以及简化监管审批过程中的作用。Part1引言:仿制药开发过程1984年发布的Hatch-Waxma
2、n法案(药品价格竞争与专利期补偿法)中提出的简略新药申请(ANDA),促进了美国仿制药的发展。该法案允许仿制药公司引用原研药物公司在新药申请(NDA)时提交的数据,从而避免了重复的临床试验研究。根据美国FDA要求,在治疗等效性的基础上,仿制药可以替代原研药物。治疗等效性由药学等效性和生物等效性组成,具体解释见下框。化合物专利一旦过期,一些仿制药公司就可以马上将仿制药投放市场。在高度竞争的仿制药市场,能够首先进入市场是很关键的。仿制药的竞争愈发激烈,与药物价格降低有关。第二个仿制药进入市场时,价格往往会显著降低。因此,仿制药公司必须保证持续新产品上市,以维持收入增长。仿制药公司必须高度擅长于产品
3、和工艺开发,以提供成本可控、具有时效性的产品。仿制药术语治疗等效药物:指在相似条件下给药时具有相同的有效性和安全性的药学等效药物。药学等效药物:含有相同的药物活性成分、剂型、给药途径、规格或浓度的药物制剂。药学等效不等于治疗等效,因为辅料和/或制备过程中的差异会导致药物性能的差异。药物性能可能在体内或体外环境下存在差异,例如溶出速率和生物利用度。生物等效药物:在相似试验条件下表现出无显著差异的生物利用度的药学等效药物或药学替代药物。生物等效性:在一个设计合理的试验研究中,当将两个药学等效药物(或药学替代药物)的药物活性成分(或活性组分)以相同的摩尔剂量给药时,如果两成分在其药物作用部位的吸收速
4、率和吸收程度无显著差异时,则将这两种药物定义为具有生物等效性。一般情况下,仿制药产品开发从对原研药物或参比制剂的表征开始,随后进行药学等效药物设计,开发有效的生产工艺,并开展关键批生物等效性研究。参比制剂表征的内容可多可少,可以是仅仅对药物释放行为(固体口服制剂)或PH和粘度(液体口服制剂)进行检测,也可以是对处方组成进行全面的定量剖析。对参比制剂进行系统、科学的评价,可以得到这些信息。这个过程也被定义为反向工程研究。虽然很多时候仿制药公司都依赖于对原研药物进行表征,但是文献中很少提到这一主题。本章重点从处方和监管的角度总结仿制药开发过程中的原研药物表征。Part2原研药物表征作为仿制药开发工
5、具在药学等效性方面,提升仿制药与参比制剂的处方相似程度,将增加开发出稳定性较好、与参比制剂生物等效的药物的机会。大部分药物产品都是由各种辅料和AP1组成的多组分剂型,每一种辅料都有各自的作用。虽然在临床上辅料无活性,但在药学方面,辅料具有活性并能影响药物的性能。例如,功能性辅料稳定剂和溶出调节剂,有利于药物的稳定性和生物利用度。某些情况下,即使是稀释剂(例如乳糖或微晶纤维素)等普通辅料也会对工艺性能产生显著影响。4-5阶稹2:原生开发与优化浦料化化工艺选择与优化在多外介盾中与原好闩物遗行浓出H比稳定杜研究也虱开发的事纵横按照美国法律,口服制剂中辅料的定量信息可不披露。在此背景下,对原研药物进行
6、表征是一种加速仿制药开发的科学合理、有成本效益的策略。利用普通文献资源的信息,结合反向工程研究,为开发出在定性和定量方面均与参比制剂相似的处方提供了可能。这为保证仿制药性能提供了更强的信心。Ffr1:处方*用X文他调崎卡利调统原研篇物女在原植舛桁东姓”4HU、25月,图1仿制药制剂开发路径图系统开展的原研药物表征有利于仿制药开发各阶段的决策(图1)。在第一阶段,API固体形式的信息利于识别有价值的技术参数、选择合适的供应商。类似地,为了开发出定性和定量方面均与参比制剂相似的仿制药,需要有一个高度精炼的处方前研究方案。处方研究的第二阶段将从原研药物表征中得到最关键的信息。关键辅料的定量信息将简化
7、制剂处方优化的工作。传统的处方开发工作包括设计几个处方并考察不同处方的性能和稳定性。解析原研药物的定量信息,可以减少得到最佳处方的实验数量。在质量源于设计(QbD)概念下,原研药物的定量信息有助于识别药物的关键质量属性,从而进行更有效的实验设计。此时的决策对溶出情况等实验结果的依赖性降低,因此决策过程将更客观;溶出情况等实验结果虽然是一个有效的工具,但不能确保一定能开发生物等效的产品。通过原研药物表征,开发出定量方面与参比制剂相似的药物,并保证其与参比制剂溶出行为的相似性,将更容易实现仿制药与参比制剂的生物等效。同样地,对参比制剂中的AP1进行固态表征,可以降低开发过程中的风险,尤其对于溶出情
8、况决定生物利用度的药物。Part3原研药物表征作为支持注册申报的工具通过对参比制剂进行反向工程研究得到的信息,也可以用于支持某些注册申报,例如BE豁免。注射用、眼用、耳用的液体制剂可以BE豁免。关于药物的相似性,美国FDA已经提出了QI和Q2的概念。Q1是指药物定性相似,而Q2则指药物定量相似。定量相似(Q2)指的是,受试制剂中非活性成分的浓度或用量与参比制剂的差异不超过5%。辅料的差异一般是允许的,但是监管部门会要求提供额外的理由来证明这些差异不会影响产品的安全性或有效性。按照美国联邦法规,一些特定的剂型具有更严格的要求。在适用于BE豁免的注射用液体制剂仿制药中,除了防腐剂、缓冲剂、抗氧剂之
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 药物 表征 制药 开发 中的 作用