耳聋基因诊断与遗传咨询临床实践标准.docx

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1、团体标准T/CRHAXXX-XXXX耳聋基因诊断与遗传咨询临床实践标准C1inica1practicestandardsforgeneticdiagnosisandgeneticcounse1ingforhearing1oss（征求意见稿）XXXX-XX-XX实施XXXX-XX-XX发布中国研究型医院学会发布目次前言II引言III1范围12规范性引用文件13术语和定义14耳聋基因诊断的适用人群35遗传性耳聋基因诊断流程及方法36家族成员检测67耳聋遗传咨询68遗传性耳聋的治疗89遗传性耳聋的阻断8参考文献10本文件按照GB/T112023标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则的规定

2、起草。考虑到本文件中的某些条款可能涉及专利，中国研究型医院学会不负责对任何该类专利的鉴别。本文件由中国研究型医院学会临床数据与样本资源库专业委员会提出。本文件由中国研究型医院学会归口。本文件起草单位：解放军总医院、中国耳聋基因筛查与诊断临床多中心研究协作组、中国听力医学发展基金会耳聋基因诊断与预防专委会、华西医院、北京协和医院、南华大学、郑州大学、上海交通大学附属第九人民医院、中国人民解放军火箭军特色医学中心。本文件主要起草人：袁永一、戴朴、沈亦平、袁慧军、冯永、汤文学、陈晓巍、刘玉和、杨涛、马旭、曹宗富、黄莎莎、卢宇、王国建、韩明昱、许红恩、高雪、马璐。世界范围内，新生儿耳聋发病率23%。，

3、先天性耳聋中，遗传因素致聋占比50%以上川。在我国，新生儿耳聋发病率13.47%。，遗传因素致聋占比达5060%。在中国自然人群中，常染色体隐性遗传耳聋基因致病变异携带率达15%以上。另外，还有2.3%。涧的药物性耳聋线粒体DNA遗传易感变异携带者，这些个体对某些特定环境因素，特别是氨基糖昔类抗生素易感而容易发生耳聋。遗传性耳聋的防控是提高人群听力健康水平的主要切入点之一，而基因诊断在遗传性耳聋防控中发挥着重要作用。临床医生对基因诊断的意义及应用范围的认识不足，限制了基因诊断在临床诊疗中的应用。目前，国内外皆缺少基于循证医学证据的遗传性耳聋诊断的临床实践标准。耳聋基因诊断与遗传咨询临床实践标准

4、旨在明确耳聋基因诊断在耳聋诊疗中的价值，规范我国遗传性耳聋基因诊断流程，促进多学科整合，为遗传性耳聋的科学管理和三级预防提供专业性指导。通过规范化标准化的耳聋基因诊断与遗传咨询，明确耳聋患者的分子病因和疾病的预后，指导遗传性耳聋的治疗及预防；明确遗传性耳聋高风险个体（药物性耳聋敏感个体/迟发性耳聋），通过用药指导及专业指导预防耳聋发生或延缓疾病进程；确定遗传性耳聋基因致病性变异携带者，预警下一代遗传性耳聋的风险，为进一步遗传阻断及未来可能的基因治疗提供证据。耳聋基因诊断与遗传咨询临床实践标准1范围本文件规定了遗传性耳聋基因诊断适用人群，诊断流程及方法，遗传咨询，治疗及阻断的临床实践应用。本文件

5、适用于遗传性耳聋基因临床诊断流程。本文件适用于具备临床产前遗传学诊断资质的医院、第三方医学检验机构或大学诊断实验室等机构进行遗传性耳聋基因诊断临床实践应用。2规范性引用文件本文件没有规范性引用文件。3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1遗传性耳聋hereditaryhearing1oss指由遗传变异致聋，或因携带遗传变异而对某种环境因素易感、在暴露于该环境因素后而发生的耳聋。遗传性耳聋按照是否合并其他表型分为非综合征型和综合征型。非综合征型耳聋可以伴有眩晕、耳鸣症状；综合征型耳聋是指除耳聋外，还伴有其他器官或系统的功能或结构异常遗传性耳聋的表型谱较广，致病基因遗传异质性强。在临床实践中

6、对遗传性耳聋基因的定义，推荐参考C1inGen专家组对基因和耳聋表型关联的评级例，等级为ModeraIe及以上的基因称之为遗传性耳聋基因。截至2023年4月1日，C1inGenHearing1OSS专家组审校认定了112个等级为MOderate及以上的基因，其中109个(不包括DSPP、G川3、GJB6)推荐用于耳聋诊断。此外，C1inGen其他疾病专家组审校认定C014A3C014A4.PTPN1KCO11A1等四个与综合征型耳聋有关的基因也可用于耳聋诊断。需要注意的是，虽然CIinGen数据库是持续更新，但是仍然未能对所有的已知耳聋候选基因进行审校注释，例如ATP6V1B2BT5、1MX1

7、A闻等基因致病性明确但还未被CIinGen专家组审校。在临床诊断中，如果在C1inGen未审校的基因中发现潜在的致病变异，建议临床医生根据C1inGenGene-DiseaseVa1idityStandardOperatingPrOCedUreS对未进行或未更新的基因进行审校。耳聋候选基因来源可参考以下数据库：HereditaryHearing1ossHomepage(https:/Hereditaryhearing1oss.org),On1ineMende1ianInheritanceinMan(0MIM,https:WwW.omim.org)HumanPhenotypeOnto1ogy(H

8、PO,https:/hpo.jax.org/app)11bj,Pane1APP(https:/pane1app.genomicseng1and.co.uk)11,GeneticTestingRegistry(GTR,https:/Www.ncbi.n1m.nih.gov/gtr)Orphanet(https:/WW),TheGeneCurationCoa1ition(https:/thegencc.org)。3.2单基因病monogenicdisease是指由一对等位基因控制的疾病或病理性状，传递方式遵循孟德尔遗传定律。根据决定该疾病或病理性状的基因所在染色体不同(常染色体或性染色体)，以及该

9、基因不同变异遗传性质的不同(显性或隐性)，单基因病中又可分为常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病、X连锁显性遗传病、X连锁隐性遗传病及Y连锁遗传病。3.3等位基因a1Ie1e位于父源和母源染色体相同基因座位上的一对基因。3.4野生型wiIdtype一般指正常基因，即和参考基因组比对未发现致病性变异的基因。3.5致病性纯合变异pathogenichomozygousvariant一对等位基因的相同位点发生相同的致病性变异。3.6致病性复合杂合变异PathOgeniCcompoundheterozygousvariant一对等位基因上的不同位点发生致病性变异或同一位点发生不同的致病性变异。3.7

10、致病性(单)杂合变异pathogenic(sing1e)heterozygousvariant只有一个等位基因上发生致病性变异。3.8耳聋基因座位表示方法：- DFNA(nonsyndromicdeafness,autosomaIdominant)常染色体显性遗传性耳聋基因座位- DFNB(nonsyndromicdeafness,autosomaIrecessive)常染色体隐性遗传性耳聋基因座位- DFNX(nonsyndromicdeafness,X-Iinked)X连锁遗传性耳聋基因座位一DFNY(nonsyndromicdeafness,Y-Iinked)Y连锁遗传性耳聋基因座位-

11、DFNM(nonsyndromicdeafnessmodifier)耳聋修饰基因座位- AUN(auditoryneuropathy)听神经病基因座位- AUNA(auditoryneuropathy,autosomaIdominant)显性遗传的听神经病基因座位AUNX(auditoryneuropathy,X-Iinked)X连锁遗传的听神经病基因座位4耳聋基因诊断的适用人群41先天性耳聋患者。d2迟发性耳聋家系。d3综合征型耳聋患者。针对以上三类人群，耳聋先证者发现携带意义未明的基因变异时，应通过家系检测结合耳聋基因变异评级指南明确变异的致病性加。d4有耳聋家族史的听力正常者,婚前或生育

12、前进行基因诊断明确是否为致病性耳聋基因变异携带者,评估下一代耳聋的风险。4 5耳聋基因筛查结果未通过的个体，包括遗传性耳聋高风险者和携带者两大类。1)遗传性耳聋高风险者包括：a)检出常染色体隐性遗传基因的双等位基因(纯合及复合杂合)致病变异。b)检出线粒体基因m.1555AG或m.1494OT或其他明确的使用氨基糖昔类药物后能致聋的均质或异质性变异。2)携带者为疑似病例或致病变异携带者。5遗传性耳聋基因诊断流程及方法针对遗传性耳聋的基因诊断建议在具备资质的实验室开展，实验室应取得国家卫生健康委员会临床检验中心或省级临床检验中心的临床基因扩增检验实验室技术验收合格证书。5 1样本采集对于胚系遗传

13、疾病，首选乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管采集外周血，也可采用血斑、颊粘膜脱落细胞等，方便核酸提取。52病史收集进行基因诊断前，应完善患者的相关临床检查：耳外形检查、听力学检查、颗骨影像学检查、颅脑磁共振；如考虑综合征型耳聋，还应进行其他器官系统检查，如皮肤、毛发、指甲、骨骼发育、体态、步态、眼睛虹膜、巩膜颜色、视力视野、眼底等，必要时结合超声、血液、X线检查等以明确临床诊断。6 3基因诊断方法用于遗传性耳聋诊断的主要方法包括基因芯片(genechip).Sanger测序、目标耳聋基因靶向捕获测序、全外显子组测序(WhOIeexomesequencing,WES)及全基因组测序(WhO1Cgen

14、omesequencing,WGS)等。基因芯片是杂交测序方法，即通过与一组已知序列的核酸探针杂交进行核酸序列测定的方法；主要检测已知耳聋基因的热点致病性变异，其优点主要是快速、高效、自动化，但检测范围有限。Sanger测序，即第一代DNA测序技术，被认定为基因检测的金标准，读长较长、准确性高，但其单个碱基的测序成本高、通量低。目标耳聋基因靶向捕获测序、WES和WGS以下一代测序技术为基础。下一代测序相比一代测序大幅降低了单个碱基的测序成本和测序时间，保持了较高准确性和检测通量。下一代测序(next-generationsequencing,MGS)技术检测出的致病、可能致病或意义不明的变异，

15、应使用Sanger测序进行验证。随着测序成本下降和分析的规范化和流程化进展，目标耳聋基因靶向捕获测序和WES逐渐成为遗传性耳聋诊断的重要手段。文献报道中超过IOO例耳聋患者的基因诊断中：1）包括59781个基因的耳聋基因靶向捕获测序，能在38.8%-39.3%的散发耳聋患者中明确诊断分子病因,2力在33.5%-47.6%的散发和家系耳聋患者中明确诊断分子病因瓜27，在48%-56%的家系耳聋患者中明确诊断分子病因觊沏。2）排除GJB2或排除GJB2、S1C26A4和m.1555AG后，包括79-213个基因的耳聋基因靶向捕获测序，能在15.5%-31%的耳聋患者中明确诊断分子病因所刈。3） WES能在47.3%的散发耳聋患者中明确诊断分子病因的；而排除GJB2后，WES能在35.5%的散发耳聋患者中明确诊断遗传性耳聋分子病因加，在56%的家系耳聋患者中明确诊断遗传性耳聋分子病因却。可见,散发耳聋患者与有家族史的耳聋患者相比较,后者应用下一代测序能获得更高的分子诊断率;耳聋基因靶向捕获测序与WES相比较，后者无论在散发还是有家族史的耳聋患者中都具有更高的分子诊断率；遗传性耳聋具有明确的常见致聋基因（如GJB2）,优先检测常见致聋基因不失为一种经济高效的策略。54耳聋基因检测方案的选择关于检测基因的选择，遗传性耳聋虽主要为单基因疾病，