2023大剂量维生素C抗肿瘤治疗的研究进展.docx

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1、2023大剂量维生素C抗肿瘤治疗的研究进展摘要静脉注射大剂量维生素C(HVC)具有低毒性、低成本的优点,可与其他治疗方式联合作为抗肿瘤治疗的新兴策略。其抗肿瘤的机制主要是过氧化应激,HVC可通过产生过氧化氢(H2O2)、与Fe2+发生芬顿反应产生羟自由基(OH)、脱氢抗坏血酸(DHA)还原等途径杀伤肿瘤细胞。HVC也可氧化还原金属粒子调节相关酶的活性,来影响表观基因组调节及氧调节。另外,HVC可通过增强免疫功能、抑制肿瘤转移侵袭等机制发挥作用。大量临床前模型显示HVC联合治疗具有增加治疗效果,减轻相关不良反应的作用。Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)和鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B

2、1(BRAF)突变、第IO-I1碳转位(TET)蛋白等可能是潜在的治疗靶点。目前HVC联合治疗的临床研究包括结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、血液肿瘤等,证实了HVC联合治疗安全性良好,并且初步分析具有一定的抗肿瘤疗效。但大多是单中心小样本的研究,未来仍需要大样本、前瞻性的随机对照试验进一步探索HVC抗肿瘤治疗的效果,并对抗肿瘤机制进一步研究筛选出治疗敏感的标志物。维生素C是人体必需的水溶性维生素,作为抗氧化剂和多种酶的辅因子在各种生理过程中起重要作用。大多数脊椎动物可以自身合成维生素C,但人类因合成酶基因的失活突变,只能从饮食中获取1,而肿瘤患者重度营养不良的发病率为58.2%2,常常摄

3、入不足。维生素C可用于预防和治疗多种疾病,包括维生素C缺乏症、缺铁性贫血、动脉粥样硬化、新型冠状病毒感染等。而它在抗肿瘤方面的作用,在20世纪70年代由CameronE和Pau1ing1N4首次提出,但在随后梅奥诊所的随机对照研究中并未得到验证,这种疗法就一直存在争议。直至后续的研究发现这种差异可能是因为给药途径不同,口服给药因吸收、转运、代谢等限制,即使达到最大耐受剂量,血浆中药物浓度也始终250mo11,而静脉注射可安全达到2530mmo1/1的药理血浆浓度,是发挥抗肿瘤作用的关键5-6。因此,静脉注射大剂量维生素C(HVC)作为抗肿瘤的新兴疗法重新得到关注,I期临床研究也证实了其安全性7

4、-8o本文将对近年来HVC抗肿瘤的机制进行阐述,并对治疗进展进行系统综述。1大剂量维生素C抗肿瘤机制生理条件下,维生素C作为一种抗氧化剂,可以清除活性氧家族(RoS),防止DNAx蛋白质等损伤。而在药理浓度(mmo1)下,维生素C可以作为H2O2前体发挥促氧化作用9,其作用于负责电子传递、具有氧化还原活性的金属粒子,广泛影响催化酶反应10-11。HVC对肿瘤细胞选择性杀伤作用,其机制可能是:肿瘤细胞中活性铁(Fe2+)水平增加,Fe2+与过氧化氢反应形成OH12。肿瘤细胞高表达葡萄糖转运蛋白(G1UTS),可介导DHA的摄取,消耗细胞内的还原物质,如谷胱甘肽、烟酰胺腺瞟吟二核苜酸磷酸和超氧化物

5、歧化酶等,从而进一步提高肿瘤细胞中的ROS水平13。与正常细胞相比，肿瘤细胞由于代谢率提高和线粒体缺陷,氧化应激水平更高14。另外,H2O2可穿透细胞膜,损伤DNA后依赖于多聚ADP核糖聚合酶(PARP)介导的DNA修复途径消耗NAD+;消耗还原型谷胱甘肽;或直接损伤线粒体,耗竭细胞能量最终导致肿瘤细胞死亡15。过氧化应激是目前研究最广泛的机制。然而,其他机制也有研究报道。维生素C可以通过氧化还原Fe2+调节铁离子-Om戊二酸依赖的双氧合酶(Fe2+KGDDs)家族酶活性,参与表观基因组调节及氧调节而抑制肿瘤细胞。例如,HVC可以通过调节TET活性而诱导DNA去甲基化,使肿瘤抑癌基因表达增加1

6、6。TET是Fe2+aKGDDs家族一员,除了TET外JUmanji-C区组蛋白去甲基酶(JHDM)和烷煌羟化酶(A1KB)也是表观遗传调节因子17-18。维生素C也可以通过调节缺氧诱导因子(HIF)羟基酶活性参与氧调节过程,抑制HIF-1转录,中断下游信号转导通路19,使得肿瘤细胞缺氧条件下稳态失衡,见图K图I维生素C抗肿斓机制注:DHA,iehyd3crhi耻id.脱氧抗坏血酸;SVC,j*odium-ar1cit8C1traIWPufter,他依赖的维生素CHk*9ff;G11T1.giucotseIran*-IMtftW.葡翎傅转运IErITETun-e1evrnInuuIocMiti

7、onIO-11-转位*;ROS.rrativrOXyx1n*rrir.活性班家族;NADPH9nicotinamideadoninedinuc1eotidephMphate,还原型烟版胺膘嚎吟二核甘酸磷酸；NAD*,nicotinamideadeninedim1rotid.(化壁烟fit胺IR除吟-二核TT酸；NAM,i*odnanide,烟酰胺；PARP,po1yADP-Im*m*PoIy1neme.多聚ADP-核糖聚合1W；GSH.ii1athione,还瞅型谷就甘肽;GSSC.GS11disu1fide,驯化型谷就首肽；H1F-IMpOxiaTnd1wihkfactor1.低氧诱导因子-

8、1；F1H,factor-inhibitingHIF,H1F抑制因子；PHD.pro1inehy1xy1aM14rit*.崎氨酸羟化IW结构域蛋白.免疫细胞中含有高水平的维生素G它可以从多方面影响及调节先天免疫功能和获得性免疫功能,参与髓系和T细胞分化和极化、T细胞成熟和激活、B细胞发育和趋化、细胞因子产生和增强自然杀伤(NK)细胞介导的肿瘤杀伤等过程,在维持促炎、抗炎状态平衡和发挥抗肿瘤作用方面发挥关键作用20-21。研究显示维生素C可以通过TET去甲基化促进调节性T细胞(TregS)功能,从而激活适应性免疫22。另外大剂量维生素C与免疫检查点抑制剂抗程序性死亡受体I(PD-I)和抗细胞毒性

9、T淋巴细胞相关蛋白4(CT1-4)有协同作用。在小鼠黑色素瘤和结肠肿瘤中,HVCaiFN-JAKSTATTet轴增强辅助性T细胞1趋化因子表达和肿瘤淋巴细胞浸润,从而提高抗肿瘤免疫效果23o在淋巴瘤小鼠模型中加入HVC和抗PD-1抗体后,可提高免疫识别能力,并导致巨噬细胞和细胞毒性T细胞浸润增加,显著增加了抗原呈递细胞产生的白介素-12和CD8T细胞、NK细胞产生的颗粒酶B24o在肾癌小鼠模型中的另一项研究表明,IVC与程序性死亡配体I(PD-11)抗体联合治疗，CD4+和CD8T细胞的浸润以及CD8+CD4+比值显著增加,维生素C激活的TET2通过IFN-Y-STAT1信号募集到干扰素调控因

10、子1(IRF1),使IRF1去甲基化,最终PD-11表达,使得免疫治疗增效25。总的来说,维生素C可以通过促进趋化因子及其他细胞因子产生、肿瘤淋巴细胞浸润、免疫检查点蛋白表达等途径协同免疫治疗增效,其中TET酶活性起重要作用,提示其可作为预测抗PD-1/PD-11疗效的生物标志物,尤其是对5-羟甲基胞喀(5hmC)水平显著降低的实体瘤。也有研究报道维生素C可以靶向肿瘤转移侵袭的机制来抑制肿瘤进展。例如维生素C可以促进胶原合成26或抑制上皮-间充质转化27。2大剂量维生素C联合治疗进展早期临床试验虽然证明了HVC单一疗法的安全性,但初步评估疗效有限28,所以目前HVC治疗肿瘤更倾向于组合策略。大

11、量临床前模型的研究表明29,HVC可增强多种化疗药物的疗效并减轻其不良反应,如顺箱30、奥沙利笆31等,也可作为放疗增敏剂对肿瘤细胞特异性杀伤32。与靶向治疗33、免疫治疗34相结合使用也是近年来研究热点,见表1。本文系统回顾了近20年HVC联合治疗的临床研究进展。表I抗肿痛药物与大剂状推生索C联合应用的临床前研究第作齐(发衣年份)联合策略研究对象研究结JR1rthA（2016oMttI宫颈癌细附系推生索C通过p53过表达、产生与的胡词效1uYX（2018年）奥沙利柏W癌细用枭、背出小R推生素C“奥沙利的协同Jit效.并且G1ijT1住WIffi组织中的表达M可作为判断推生索C筠物敝感性的指标

12、IKan1）（2023年）2Gy放疗收除络他跑系4mm1/1的惟土ItCM作为状腺癌细蛆的有效放射增地刷JUngSA（2016年）西要忤的抗突变的人给的够细心、荷怫然夙推生素C可以通过SVCT-2依偿的方式改AIS突变的结断IeM西婆忤单抗的耐药性AIrMiwIniM2023年）抗PD-I和抗CT-IA-4单抗结真物癌.乳豚粉.黑色素也和腆腺密首也小双堆生素C联合免段检代点抑SMiW可协同增效2.1 注:G1UT1.g1ucoM*InUtonnerv.f1ij的幡转运Af白;SVCT-2MiQn-aM*crk1-InmAportm.钠依倏的维生素CHf1fA-2；KRAS,Ki1firahOr

13、nxtunindOfMWfKhOmOIog.KiZqf大网内电精存嘛M因同源物：PDT.即1的Immrdka1hFrcrp1orT.程序性死亡受体IC,-4,ry1o1ckTIymSawMM-iah*iHxtrin4.抗细胞毒性T淋巴他眼相关傲F14o2.2 大剂量维生素C联合治疗有效的临床研究既往研究表明KRAS或BRAF突变可上调G1UT1维生素C可通过靶向甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）选择性地杀伤KRAS和BRAF突变的结直肠癌细胞35。KRAS和BRAF突变不仅限于结直肠癌、胰腺癌,肺癌也常见。另外,维生素C可通过恢复TET2活性抑制造血干细胞的增殖,促进细胞凋亡,抑制血液肿瘤发

14、生36-37。基于以上的理论基础,近年来HVC在治疗结直肠癌、胰腺癌、肺癌及血液肿瘤的临床研究不断开展,已有部分研究显示了HVC具有减轻化疗相关不良反应,并且具有一定的抗肿瘤疗效。中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队发现,在转移性胃和结直肠癌患者的I期临床研究中,HVC1.5g（kgd）与mF01F0X6或FO1FIRI联合使用有较好的安全性,初步分析可提高疗效,减少不良反应,改善患者的生活质量38。后续随机、多中心的In期临床研究比较了HVC联合（FO1FOX贝伐珠单抗）与（FO1FOX贝伐珠单抗）作为一线方案治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性39,两组的无进展生存PFS）期（8.6个月比8.3

15、个月,HR=0.86zP=0.10）、客观缓解率（ORR）（44.3%比42.1%,P=0.90）和总生存（OS）期（20.7个月比19.7个月,P=0.70）均相差无几。在亚组分析中,携带RAS突变的患者加用维生素C时可显著延长PFS（9.2个月比7.8个月;HR=O.67,P=0.01）.提示HVC虽未显著延长PFS期,但携带RAS突变的患者或可从维生素C治疗中获益。超过90%的胰腺癌存在KRAS突变40,因此,HVC治疗胰腺癌也有望取得较好的疗效。早期临床研究显示HVC治疗晚期胰腺癌低毒有效41-43,如表2所示。HVC联合治疗肺癌的临床研究中,I期临床试验显示肺癌患者HVC的安全性良好,并且治疗后患者的生存期较历史对照明显延长44。另一项研究评估了HVC联合碱化治疗对小细胞肺癌（SC1C）患者化疗结果的影响,研究表明,干预组OS期为44.2个月,而对照组OS期为17个月,提示此疗法可改善化疗的SC1C患者的预后45。OuJ等46发现,HVC与深部热疗联合治疗IBIV期非小细胞肺癌患者,可使体内维生素C峰值浓度增加，显著改善生活质量,延长PFS期（3个月比1.85个月）和OS期（9.4个月比5.6个月）,而且对于腺癌和鳞癌,表皮生