2023双免组合方案及双抗在肝胆胰领域研究进展汇总.docx

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1、2023双免组合方案及双抗在肝胆胰领域研究进展汇总一一晚期HCC免疫治疗研究汇总一一高度异质性的肝细胞癌(HCC),对于化疗不敏感，靶向药物进展也较缓慢，免疫治疗时代，加速了HCC系统治疗进程，T+A(Imbrave150)和D+T(HIMA1AYA)临床研究的成功，将晚期HCC系统治疗带入靶免联合及双免疫联合治疗时代。晚期肝癌的系统治疗方法下图汇总了目前在晚期HCC有大型III期临床研究结果公布的研究，主要看mOS和安全性两栏zD+T的HIMA1AYA研究对照索拉非尼,虽然成功了，但非头对头比较其他研究，mOS为16.4m,还是低于T+A和1EAP002,以及双艾组合。这也是H1MA1AYA

2、研究结果公布以后不少人惋惜的一点。那再看安全性数据，D+T的3-4级TRAEs只有25.8%,远远低于常见的靶免组合方案。1EAP002的3-4级TRAES达到了61.5%,也低于双达组合(ORIENT-32)的33%和T+A的43.5%。可以推测，D+T鉴于抗CT1A-4单抗使用过程中的毒副反应问题，采用使用一剂抗CT1A-4单抗,联合度伐利尤单抗,即T300+D(STRIDE组)ZTremeIimumab300mg1次剂量+度伐利尤单抗150OmgQ4W,保证了安全性,相对的，就丧失了长期生存获益。肝癌免疫试验汇总PBQP1acebo.Beva:be%*acum*b,1EN:Icvatin

3、ib.SOR：SocafeiubI-MIJSH共蝮猿处斛蛆跑您的管理(Ktftf)1iverCaaccr2O2iaSI-2251Curr.Trai1.Op1osaOo1.(202322711晚期肝癌免疫试验汇总研究名尊IMbra“ISO1HIM14YA1EApoo?COSMIC3124ORIKNT-JIs双艾级令CbctkMazmrtion1ioi1注号NCTW434379NCT0329S45INcTO37】3393NCO375579iNCT03794440NCTonMNCTOA65NCToMI2773样本SOI1324TMS37571413743674隔究组3%3933处432JW27237

4、1M200全球全球t全球中39全域.业洲占葭.7H受词TMOTK仑仅2尼卡1暂尼联合阿M利珠单扒双达组合双文组合OK瞥雷利造单抗ft奈拉琴尼索拉葬尼仑伐鲁尼拿拉聿尼*拉聿尼索拉善尼索拉尊尼*拉非尼设计点开放标普开放标箓n*开攻标着开放标箓开放标笠优效性开放标IfORR30H20.IH26.1%I1H20.5%25.4iS143%FFS6.9IDv4.3n3.8%象Iin6mvs.4.2m4.&n2m5.6mv3.7m3.7mv3.ta2.1nv.14.I3.4I6.4mva.B.8m21.2InvM9,OmIS.nv1S.StnNE%.10.4m22.ivSJm16.4m14.7IBIS.9m

5、nJ4.1m安全住TRAEs任何86.3%3也43.5%5级：2TRAEiMeStt2.3%TXAEi965H3-461.5%5级1OHTRAEs53.9TRAEs任轲854tt33%TRAE任何97A34ta80J*SU0.4%TRAEs12ta3级1S44HS级ISTRAEt任何76.63嫌以上222%d于RECiST1I警考文献见注栏由于0+Y在晚期HCC11的Checkmate-9DW研究尚未公布结果，而0Y在晚期HCC21已有研究结果(Checkmate-040)披露，我们间接对比下D+T和0+Y的疗效和安全性。当然，一个是11,一个是21。但可以看出，Checkmate-040队列

6、N纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mgkg治疗，每3周1次，连续用药4个周期后，序贯纳武利尤单抗240mg每2周1次的21晚期HCC患者的mOS达到了22.8m,而上图展示的Checkmate-459,纳武利尤单抗单药治疗晚期HCC11患者的mOS才只有16.4m,足见伊匹木单抗加入以后，mOS数据提升很高。但O+Y带来的毒性问题不容忽视，Checkmate-040队列A的患者，有22%的患者因为TRAEs而停止治疗，有一例患者因为5级肺炎死亡。IHiMA1zA(iMs1r4M|泣号NCW3MHCC3.*19M19D(150w.1TOhYIQJWiMijm*)QWIQUMm*;O1*Y

7、IOW拿枪比界写OMM1%nJtSJISJttBn4InDOKNE(SJto3Hsjiio9217asto117*)001nBta124aC76小11TNt7n)*MTXAh92JSTKUt!MS包学先竟今竹6号止22%I倒台疗相关H亡(SM四)UUW.ns因今只IMR性而与It4HUB因研发国用住前停止2%综上，D+T的双免组合方案已经获得FDA批准用于晚期HCC一线治疗，也期待0+Y在晚期HCC11的研究早日公布数据。鉴于0+Y和D+T本身存在的安全性和疗效的艰难抉择，为Checkmate-9DW的结果蒙上了一层阴影。一一胆道恶性肿瘤免疫治疗研究汇总#Immuchec研究转移性btc度伐利

8、尤单抗+Treme1imumab+化疗52MOArandomizedphaseI1tria1ofdurva1umabandtreme11MUmabwithgemcitabineorgemcitabineandcisp1atincomparedtogemcitabineandcisp1atinintreatment-naTvepatientswithCHoIangio-andga11b1addErCarcinoma(IMMUCHEC)DT的双免组合方案在肝癌获得成功，在胆道恶性肿瘤领域也有研究布局。Topaz-1是第一个证明PD-11抑制剂度伐利尤单抗(D)联合吉西他滨(Gem)和顺G(Cis)

9、相较于吉西他滨和顺粕，在晚期BTC(胆道恶性肿瘤)有效的III期临床研究。并且,该组合方案有望成为BTC患者的新的一线治疗标准。IMMUCHEC研究的目的是评估treme1imumab(两种给药方案)与CTX+D联合使用的疗效。IMMUCHEC研究是一项前瞻性、随机、多中心II期概念验证性研究（proof-of-conceptstudy）”,在德国16家中心纳入了138例患者以评估曲美木单抗（T）和度伐利尤单抗（D）联合化疗疗效，纳入成人、ECOG0-1.病理确诊的转移性BTC或胆囊癌。主要研究终点是依据RECIST1.1评估的初治患者的ORR；次要终点是OS.PFS和安全性；探索性分析包括试

10、验治疗组的综合疗效和安全性分析。研究分为5组探索二个剂量和用法的T和D+吉西他滨单药或CiSGem方案的疗效及安全性。设计的是非常复杂的，但确实符合BTC临床治疗需要和目前流行的消化道肿瘤免疫检查点抑制剂联合化疗的研究设计思路。我们简化下各个药物的用药剂量和周期，具体罗列如下：度伐利尤单抗：150OmgQ3W治疗直至进展或终止；曲西木单抗:ArmA+Bz75mgQ3W,最多4个周期;ArmD,300mg单次（C1D1）;吉西他滨：1000mgm2D1D8,Q3W;ArmA+B+D+E,最多8周期；ArmG研究者决定治疗最大周期；顺粕:25mgm2D1+D8,Q3WArmB+D+Ez最多8周期;

11、ArmC,研究者决定治疗最大周期。细化到各个组，如下：队列A:D1.5gQ3W+4xT75mgQ3W+Gem1000mgm2;队歹IB:D1.5gQ3W+4xT75mgQ3W+Gem1000mgm2+Cis25mgm2;队歹iC:Gem+Cis的控制治疗队列D:D1.5g,Q3W+1次推注T300mg+Gem+Cis队列E:D1.5gQ3W+Gem+Cis我们重点观察下D组，剂量和用法为：Treme1imumab300mg1次剂量+度伐利无单抗150OmgQ3W+化疗；肝癌HIMA1AYA研究的T300+D(STRIDE组):Treme1imumab300mg1次剂量+度伐利尤单抗150Omg

12、Q4W。ORR.mPFS.mOS结果如下:Tab1e:52MOIMMUCHECtria1resu1tsTreamentarmORR%mOSmonthsmPFSmonthsAEs3in%ofptsA;n=224.67.382.7578.3B;n=2218.212.325.9885.0C(Ctr1);n=3528.616.938.766.7D;n=3026.722.738.1386.2E;n=2920.712.875.9774.1B,D,E(n=81,po1ed)20.715.36.3781.6历史对照Historica1ControI(S)-ABC-02+TOPAZ-1.ITTABC-02Gem

13、+C1sN204TOPAZ-IGemC1sDurva1umabN=341结论无论是度伐利尤单抗单药还是联合曲美木单抗和化疗对比化疗一线治疗BTC均未能提升ORR,IMMUCHEC研究未达到预定的ORR终点,足见CisGem方案做为标准的一线治疗在晚期BTC治疗中的地位还是非常稳固的；D组相较于单纯化疗的C组，PFS也不具有优势。分别为：8.13m和8.7m;OS方面，显示出获益趋势，D组达到了22.73m,单纯化疗组为16.93moCA209-538亚组分析结果：纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗胆管癌研究方法CA209-538研究是一项前瞻性多中心II期非随机临床研究(NCT02923934),纳

14、入包括胆道癌在内的晚期罕见癌症患者，研究纳入3个队列(罕见上消化道肿瘤、罕见妇科肿瘤和神经内分泌肿瘤)。入组患者接受纳武利尤单抗(3mgkg)+伊匹木单抗治疗(1mg/kg)(Q3W)4个周期，序贯纳武利尤单抗(3mgkgfQ2W)治疗直至疾病进展。主要终点为DCRo研究结果2017年12月至2019年12月期间,39例晚期BTC患者纳入CA209-538研究，大多数患者(n=33)在一个或多个治疗线后经历了疾病进展，并且肿瘤组织可用于生物标志物研究。Tab1e2.Ant1tumorActivityofIp111muniabandN1vo1umabBestovera11responseNo.(%)Tota1cohort(n=39)Ga11b1adder(n13)Cho1angkxardno