中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南.docx

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1、中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2023缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）是最常见的脑血管病类型，占比超80%o循证而有效的二级预防策略是减少患者复发、致残和死亡的重要手段。中华医学会神经病学分会及其脑血管病学组组织相关专家在中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014基础上，结合近8年来我国的临床实践和国内外相关的循证医学证据，制订了中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2023。本指南对缺血性卒中和T1A二级预防的危险因素控制、病因诊断评估、针对病因的药物和非药物治疗以及医疗服务质量等进行了系统更新，旨在为我国缺血性卒中和TIA二级预防的临床实践提供循证的规

2、范性指导。缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（T1A）是最常见的脑血管病类型。在我国脑血管病住院患者中，约83%为缺血性卒中，年复发率约为9.6%17.7虬有效的二级预防策略是减少患者复发、致残和死亡的重要手段。1基于循证医学原则，（表1）。表1本指南的推荐强度。证据等级标准(包括治疗和诊断措施)Tab1e1Strengthofr*-onnrn1atiand1eve1ofevidenceinthisguide1ine(in-11ingtreatmentanddiagwtirjnrasurcs)推出强度（分4级：I级酸强.IV级批弱）治疗措俺的证据等级（分4级:A级最高.D级E低）诊断措施的证据等级（

3、分4级:A级最高.D级依低）点击查看表格表1危险因素控制一、高血压高血压是卒中和TIA发生和复发最重要的危险因素之一，控制血压能够降低卒中复发。我国18岁及以上人群高血压的粗患病率为27.9%,加权患病率为23.2%。而在发生缺血性卒中的患者中，高血压的诊断率约为70%。然而，高血压的患病知晓率、治疗率和控制率仍然较低，分别为46.9%、40.7%和15.3%。对缺血性卒中或TIA患者降压目标管理仍存争议。皮质下小卒中的二级预防研究（SPS3）入组了3020例腔隙性梗死患者，比较收缩压目标13OmmHg与130149mmHg两组对卒中复发和认知的影响，结果提示尽管卒中复发风险差异无统计学意义，

4、但收缩压目标G30mmHg组明显减少了脑出血的发生，且两组治疗相关的严重不良事件发生率相似，提示对小血管病导致的皮质下小梗死，收缩压目标13OmmHg可能更为合适。对于症状性颅内动脉狭窄患者适宜血压目标值证据主要来自RCT的事后分析。华法林-阿司匹林治疗有症状颅内动脉疾病（WASID）和支架与积极药物管理预防颅内动脉狭窄患者卒中复发（SAMMPR1S）试验证实,在大多数症状性颅内动脉狭窄患者中，将收缩压控制在14OmmHg以内是安全的,并且和较低的卒中复发风险相关。但是更低的目标值是否有进一步的获益，并没有在上述研究中进行分析，目前有限的证据提示对更低的目标值需要保持谨慎。预防复发性卒中临床结

5、局研究（RESPECT）、卒中或TIA不同收缩压目标研究（PAST-BP）SPS3研究以及预防卒中后认知下降试验（PoDCAST）都在有脑血管病史患者中比较了强化降压（收缩压目标范围：12（30Hg）和标准降压（收缩压目标范围：14（50mHg）预防卒中复发的效果，分别显示出强化降压组在脑血管病患者中有降低卒中复发的趋势。纳入这4项试验的荟萃分析结果提示强化降压能够显著降低卒中复发风险。但是上述4项RCT纳入的人群存在很大的异质性，PAST-BP.RESPECT与PODCAST试验皆纳入了脑出血患者，单个试验样本量较小，且卒中复发不是所有试验的主要研究终点。老年高血压患者血压干预策略试验（ST

6、EP）结果提示，在老年高血压患者中（其中6.3%有心血管疾病史），相较标准降压（收缩压目标：130150Hg）,强化降压（收缩压目标：110130Hg）能够相对降低26%的复合心血管事件风险和33%的卒中风险。卒中复发风险下降获益来自血压水平的降低而非某种特定药物种类，缺血性卒中或T1A患者降压药物种类的选择与其他高血压患者相似。1篇纳入PRoGRESS、卒中二级预防有效性试验（PR。FESS）和PATS3项大型试验的荟萃分析，评估了血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）.血管紧张素受体抑制剂（ARB）和利尿剂在中国缺血性卒中人群中预防卒中复发的作用，结果表明药物种类不影响复发风险。钙离子通道阻滞

7、剂（CCB）用于缺血性卒中预防的数据比较有限，但对伴有需要使用CCB合并疾病（如心绞痛等）的患者，可以同时采用CCB进行降压治疗。一些临床试验证据表明，与ACEI、CCB及安慰剂相比，B受体阻滞剂可能不会降低卒中风险。因此，除非有强适应证，否则不应使用B受体阻滞剂单药预防卒中复发。沙库巴曲缴沙坦钠是一种新型降压药，作用于体内利钠肽系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统发挥降压作用，可用于合并心力衰竭、左心室肥厚、慢性肾脏病（3期）等的患者，对卒中二级预防疗效需要进一步开展临床研究。多数卒中患者降压治疗需要联合使用降压药物，应结合药物机制、患者耐受性、经济状况及意愿恰当组合或选择新型的单片复方制剂。

8、推荐意见：（1）既往未接受降压治疗的缺血性卒中或T1A患者，发病数天且病情稳定后如果收缩压214OmmHg或舒张压29OmmHg,如无绝对禁忌，可启动降压治疗（I级推荐，A级证据）。（2）既往有高血压病史且长期服药的缺血性卒中或TIA患者,如无绝对禁忌，发病数天且病情稳定后可以重新启动降压治疗（I级推荐，A级证据）；对于血压140/9OnImHg的患者，启动降压治疗的获益并不明确（II级推荐，B级证据）。（3）对于降压目标，如患者能耐受，推荐收缩压降至130mmHg以下，舒张压降至80mmHg以下（I级推荐，B级证据）；对于由颅内大动脉狭窄（70%99%）导致的缺血性卒中或TIA患者，如患者能

9、耐受，推荐收缩压降至MOmmHg以下，舒张压降至90mHg以下（级推荐，B级证据）；对于低血流动力学原因导致的卒中或TIA患者，应权衡降压速度与幅度对患者耐受性及血液动力学的影响（IV级推荐，D级证据）。（4）降压药物的种类和剂量以及降压目标值应个体化，应全面考虑药物、卒中特点和患者个体情况三方面的因素（II级推荐，B级证据）。二、高胆固醇血症高胆固醇水平是导致缺血性卒中或TIA复发的重要危险因素，降低胆固醇水平可减少缺血性卒中或T1A复发和患者死亡。强化降低胆固醇预防卒中研究（SPARC1）是全球第一个针对非心源性缺血性卒中和TIA人群降脂治疗预防血管事件（包括卒中）的高质量、里程碑式的RC

10、ToSPARC1研究发现，阿托伐他汀钙每日80mg对近6个月缺血性卒中或TIA患者在中位随访的4.9年内，卒中复发相对风险下降16%o卒中患者血脂达标试验（TST）是第一个针对动脉粥样硬化性缺血性卒中或TIA患者明确低密度脂蛋白胆固醇（1D1Y）靶目标水平对卒中复发影响的研究，该研究将近3个月的缺血性卒中患者和15d内的T1A患者随机分为低靶目标组(1D1-C1.8uno11,即70mgd1)和高靶目标组(1D1-C2.32.8mmo11,即90110mgd1),中位随访时间3.5年，终点事件包括缺血性卒中、心肌梗死、需要紧急行冠状动脉或颈动脉血运重建及心血管源性死亡。结果显示：低靶目标组的主

11、要复合终点事件风险低于高靶目标组(8.5%比10.9%,校正后HR=O.78,95%CI0.6.98)。依折麦布属于首创性的选择性肠胆固醇吸收抑制剂，作用靶点与他汀类药物不同,主要通过特异结合肠黏膜上尼曼匹克C1样蛋白I(NPC111),选择性抑制外源性胆固醇的吸收，同时促进胆固醇排泄，从而降低血胆固醇水平。进一步降低终点事件-依折麦布联合辛伐他汀疗效国际试验(Improve-IT)是项在急性冠状动脉综合征(ACS)高危患者中，比较辛伐他汀+依折麦布相比辛伐他汀单药治疗的国际多中心RCT,中位随访期6年。该研究对有卒中史的ACS患者进行亚组分析发现，联合用药组相比单药组能显著降低其任何卒中发生

12、风险(HRR.60,95%CI0.380.95,P=O.03)及缺血性卒中风险(HR=O.52,95%CI0.3.86,P=0.011)OTST研究中将联用依折麦布作为二线治疗，使两组患者的1D1Y水平控制在对应范围内(低靶目标组依折麦布使用率为41乐高靶目标组依折麦布使用率为7%)O上述研究进一步证实对于合并冠心病的缺血性卒中患者和1D1-C未达标的缺血性卒中或TIA患者，在他汀类药物治疗基础上加用依折麦布可降低卒中复发风险。前蛋白转化酶枯草溶菌素9型(PCSK9)抑制剂主要通过抑制PCSK9,促进1D1受体再循环以及增加肝脏细胞膜1D1受体密度从而使1D1-C更多地被清除，使血中1D1-C

13、水平大幅度降低。PCSK9抑制剂在高危人群中的心血管预后试验(FOURIER)结果显示，对于使用他汀类药物治疗后1D1Y仍大于1.8mmo11的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASeVD)患者，使用依洛尤单抗可以使1D1Y降低约60乐且较安慰剂组可以显著降低包括卒中在内的主要复合终点事件(9.8%比11.3%,HR=O.85,95%CI0.79O92,P0.001)0ACS应用阿利西尤单抗心血管预后评价研究(ODYSSEYoUTCoMES)预设亚组分析了阿利西尤单抗应用后对卒中发生的影响，结果显示在中位随访2.8年中，阿利西尤单抗较安慰剂可显著降低ACS患者任何卒中风险(HR=O.72,95%CI0

14、.570.91)及缺血性卒中风险(HR=O.73,95%CI0.570.93),而不增加出血性卒中风险。通过直接抑制PCSK9合成的小干扰RNA药物Inc1isiran的In期临床试验(OR1oN-9、ORION-IO和ORION-I1)的汇总研究分析结果显示，对于已接受最大耐受剂量他汀治疗后1D1-C2.6mmo11(100mgd1)的杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)或1D1-O1.8mmo11(70mgd1)的ASCVD患者，inc1isiran较安慰剂可显著降低1D1-C水平(HeFH患者1D1-C水平降幅达47.9%,ASCVD患者1D1-C水平降幅达52.3%),此高强度降幅在

15、长达18个月的研究中持续存在。且inc1isiran的安全性和耐受性在治疗组与安慰剂组中表现相似。此外inc1isiran每半年给药1次，相较于现有PCSK9抑制剂具有更长药效持续时间，有助于改善患者依从性。纳入39项RCT的荟萃分析结果显示PCSK9抑制剂与较低的缺血性卒中风险相关(RR=O.78,95%CI0.670.89)且不增加出血性卒中风险(RR=O.86,95%C1O.431.74,P=O,68)；而在主要安全终点方面(神经认知功能不良事件、肝酶升高、横纹肌溶解及新发糖尿病)与安慰剂相比差异无统计学意义，但是目前关于PCSK9抑制剂与缺血性卒中继发出血转化关系缺乏充足证据。上述研究

16、结果表明PCSK9抑制剂和inc1isiran均可在他汀治疗基础上进一步降低1D1-C水平，从而降低ACS患者，包括卒中在内的主要心血管终点事件，但目前仍缺乏专门针对缺血性卒中和TIA患者二级预防的循证证据。对于极高危缺血性卒中(定义为卒中加上另1个主要ASevD或卒中加上多个高危因素)且1D1-C水平18mmo11的患者，上述IMPROVE-IT研究、FOURIER研究和ODYSSEYoUTeOMES研究的3项RCT,1项荟萃分析及临床实践指南结果表明，给予最大耐受剂量他汀治疗后，1D1Y仍高于1.8mmo11,联用依折麦布可降低卒中发生风险；若他汀与依折麦布联合治疗后1D1Y水平仍未达到目标水平，联合使用PCSK9抑制剂治疗可预防ASCVD事件发生。关于降脂药物的安全性，长期使用他汀类药物总体是安全的，但部分患者可能出现肝功能损害和肌酶升高。依折麦布的安全性相对