2023慢性心力衰竭药物治疗200年评述.docx

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1、2023慢性心力衰竭药物治疗200年评述心力衰竭(心衰)是心脏结构和(或)功能异常引起了心衰症状或/和体征，并伴利钠肽水平升高和/或肺循环、体循环淤血的临床综合征，也是多种心脏疾病的终末期表现。我国35岁以上居民的心衰患病率为1.3%,估计现症患者约890万，比较2000年的调查，心衰患病率绝对值增加了0.4%,患病人数增加了400多万。心衰患者整体预后较差，病死率和再住院率较高。心衰的近代治疗从洋地黄到钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-g1ucosecotransporter-2,SG1T2)抑制齐IJ历经200多年。随新药不断推陈出新，治疗策略和基本方案迭经变化，心衰也从不认识

2、和不能治疗，转变为已有深入了解和可控制的疾病，大多数患者可望有较长的生存时间并保存一定的生活质量。回顾心衰药物治疗的循证之路，不仅有前辈们披前斩棘的苦苦求索，更有对未来研究进步和患者预后进一步改善的憧憬，在新的起点上前行，更快速发展的前景可期。一、20世纪40年代以前：心衰药物治疗的启蒙阶段，洋地黄时代1785年英国植物学家WitheringW描述了洋地黄的药理作用，但在此前就已得到应用，成为心衰治疗最古老的药物。在对心衰机制几无了解，也无药可用的时代，该药的出现一定程度上缓解了患者的症状。直至近几十年后才真正认识其作用机制和临床作用。地高辛可显著降低窦性心律,并降低左心室射血分数(IeftV

3、emrieUIarejeCtionfraction,1VEF)45%的心衰患者因心衰住院（heartfai1urehospita1ization,HHF）的发生率，但是，不能降低总死亡率（DIG试验。然而，正如有的学者指出，历史上该药使心衰患者的获益，几乎与伤害相当，因长期采用首日负荷剂量（地高辛2.53.0d,相当10-15片），而后维持量（0.250.5mg/d）的方案。大剂量导致了不良反应,包括严重室性心律失常和死亡。现在常用的地高辛小剂量维持法，可认为是痛定思痛，反思后的结果。该药已被国外的指南忽略（b推荐），但中国学者仍秉持积极态度，推荐用于心衰伴快速心室率的房颤，以及血压偏低的患者

4、（IIa类推荐）二.20世纪40-70年代：心衰药物治疗的觉醒阶段，利尿剂时代此阶段特点是出现了利尿剂，一种真正可以消除液潴留和改善症状的药物。早期应用的汞剂具有良好的利尿作用，但同时伴有较强毒性；睡嗪类利尿剂和裨利尿剂的出现才真正影响了患者的治疗效果，使之成为症状性心衰治疗的优选和必不可缺的基础治疗。既往认为，利尿剂不能降低心衰患者死亡率，其原因是显而易见的。大样本的随机对照试验（randomizedcontrO11edtria1,RCT）在上世纪八十年代出现之前，利尿剂已经广泛应用，基础治疗必须包括利尿剂，否则就不符合伦理要求，显然，此时已不可能采用RCT来评价利尿剂了。据临床实践和经验不

5、难明白，心衰患者如不用利尿剂，心衰的严重程度必会增加，失代偿会反复发作，导致病情迅速进展和悲剧结局。因此，应该承认利尿剂的实际价值既能改善症状，又能改善预后。但临床上证实此种有益须等待后来一种新型利尿剂一托伐普坦的出现。托伐普坦为精氨酸血管加压素（argininevasopressin,AVP）受体拮抗剂，是伴利尿剂吠塞米出现半个世纪后诞生的又一类强效利尿剂，开启了利尿剂新时代。该药的研发和问世与两项诺贝尔奖获得者的工作有关。AVP又称为抗利尿激素（antidiuretichormone,ADH）,在慢性心衰患者中显著增加，与水纳潴留密切相关。VincentduVigneaud提纯并确认AVP

6、结构和合成，获得诺贝尔化学奖（1955年）。AVP作用于人体细胞水转运中有重要作用的水通道蛋白QquaporinzAQP）oPeterAgre因发现AQP也获诺贝尔化学奖（2003年）。托伐普坦的利尿机制和效果与和吠塞米不同。味塞米排钠主要排出血管内的容量，利尿过度可能导致血液浓缩，有肾损伤之虞，并激活神经内分泌系统。托伐普坦均衡排出细胞外液和细胞内液，既消除组织器官充血,又维持血管内容量，不会激活神经内分泌系统。对于血压偏低的患者，托伐普坦依然有效，且不会降氐血压。临床研究评估了该药对心衰长期预后的影响，未证实对死亡率和心衰相关患病率的影响，但可降低伴低钠血症患者心血管患病率和出院后死亡率（

7、EVEREST研究）。低钠血症也是导致心衰死亡的独立预测因素。这是首次在大样本RCT中证实一种利尿剂可降低慢性心衰亚组患者的病死率。这种既具有良好利尿作用，可纠正低钠血症，不会造成电解质紊乱，并可用于伴肾功能损害患者，适合长期应用的新型利尿剂，深刻改变了利尿剂应用的现状，也使得心衰容量负荷的有效管理成为现实可能。三、20世纪70-90年代：心衰药物治疗的希望阶段，血管扩张药时代这一阶段特点是药物治疗不仅可明显改善症状，也有可能对至少部分患者的预后产生有益影响。有创血流动力学监测的开展敲开了这一阶段的大门。钙通道阻滞剂（CaICiUmchanne1b1ockrCCB）的出现，与强心药物（包括非洋

8、地黄类正性肌力药）、利尿类一起形成了三联的治疗方案。CCB类药物良好的扩张血管和降氐心脏前后负荷作用，使心衰患者的症状进一步得到改善，让医患都看到了希望。但CCB治疗患者长期预后未见明显改善；还发现此类药物所致的神经内分泌激活作用对心衰的病理生理过程及其发展具有不利影响（PRA1SEI、II）。其他口服扩血管药物主要有阴苯达嗪和硝酸酯类。这两种药物的联合应用，后来也证实可改善心衰患者的预后，包括显著降低病死率V-HeFT1（1986年）、V-HeFT（1991年）和A-HeFT11（2004年），但仅限于非洲裔美国人。这也就带来一个新问题，亚洲人群是否也可以采用此种联合？由于缺乏RCT证据，迄

9、今尚未能作出准确的回答。这两种药物在我国的高血压、冠心病中有着长期应用的历史，价廉物美；也在心衰患者中得到应用，进一步探索有必要，也是值得的。此阶段还曾出现非洋地黄类正性肌力药如磷酸二酯酶抑制剂，可使心肌细胞内环磷酸腺昔（CydiCadenosinemonophosphate,CAMP）含量增加，从而增强心肌收缩力。但随后的研究发现，长期口服米力农虽改善血流动力学，却增加患者全因死亡率(PROM1SE)。这类药物的口服制剂退出临床，但仍保留了静脉制剂用于急性心衰患者。四.20世纪90年代21世纪20年代：心衰药物治疗的突破阶段，神经内分泌抑制剂时代这一阶段的特点是，药物治疗可以明显改善心衰患者

10、的预后，包括降低病死率，另一特点是产生了一批光彩熠熠的新药。基础研究证实，神经内分泌系统的异常激活参与和促进了心肌重构，后者是心衰持续进展和恶化的病理生理学基本机制。随后一系列的大样本RCT证实具有抑制神经内分泌激活作用的药物可改善心衰的预后。1、传统“金三角的形成具有抑制神经内分泌激活作用的药物，肾素-血管紧张素系统(reninangiotensinsystem,RAS)阻滞剂，包括血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensincovertingenzymeinhibitor,ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorb1ocker,ARB),-受体阻滞剂和盐皮

11、质激素受体拮抗剂(minera1corticoidreceptantagonist,MRA)f形成现代心衰治疗的金三角。1.1 RAS阻滞剂：头个在临床应用的ACE1是卡托普利，也是最早在心衰患者中成功进行了探索性研究(卡托普利多中心研究组1983年)并证实有效。随后，各种ACE1如依那普利(SO1VD研究、CONSENSUS研究)、培噪普利(PEP-CHF研究)在标准治疗基础上，与安慰剂比较,均证实可显著降低心衰患者死亡和HHF的风险。紧接着，各种ARB药物亦显示了类似的、对心衰患者的有益作用，如坎地沙坦（CHARM-A1ternative研究）、氯沙坦（EUTTEII研究）、微沙坦（VaI

12、-HeFT研究）。这是历史上首次在广泛的心衰人群中进行的RCT研究中得以证实RAS阻滞剂可确切地改善心衰患者的预后,从而使ACEI/ARB成为心衰治疗史上第一类具有里程碑意义的药物。比较ACEI和ARB的临床研究表明，后者的疗效虽不劣效于前者，但肯定不是优于前者（E1ITEII研究、VaI-HeFT研究），而且，ARB的临床试验尚存在缺憾（CHARM-Preserved研究、I-PRESERVE研究）。因此，目前公认ACE1应优先应用，ARB仅作为不耐受ACEI患者的替代。1.2 B受体阻滞剂：此类药物走进心衰的殿堂是循证医学创造的一个奇迹。该药具有显著抑制心肌收缩力的作用，可诱发和加重心衰。

13、然而在临床实践中却发现一种奇妙的现象。美国心脏学会前主席GessupM慨述了她的经历，一些心衰患者应用小剂量受体阻滞剂后病情有所改善。这种有益作用后来在大样本的RCT中得到证实。包括了22项RCT共10135例慢性稳定性心衰患者的荟萃分析显示，受体阻滞剂使心衰患者总死亡率的风险显著降低35%。经研究证实有效的B受体阻滞剂主要有3种：比索洛尔（CIBISII研究）、琥珀酸美托洛尔（MERIT-HF研究）和卡维地洛（COMET研究和COPERNICUS研究）o受体阻滞剂可以抑制交感神经过度激活，使心肌中因受长期交感刺激而衰竭的3受体得以休息和逐渐恢复正常的功能；同时又使隐藏于心肌细胞膜经折中的B1

14、受体重新显露，数量增加，3/呢受体比值提高，从而提升了心肌收缩力，又阻断心肌重构的进程；长期应用可延缓心衰病情进展、减少复发，并降低心血管死亡和心脏性猝死发生率。这种生物学效应和药物药理作用迥异和相悖的现象，在药物治疗中极其罕见，使受体阻滞剂成为心衰治疗史上又一类具有里程碑意义的药物。1.3 MRA:醛固酮是RAS的终端产物，心衰时显著增多，可促进心肌纤维化和心肌重构，推动心衰发生和进展。MRA直接拮抗醛固酮的不良作用，在临床研究中证实可显著降低1VEF35%心衰患者的病死率，改善心衰预后(RA1ES研究和EMPHASIS-HF研究);但对于1VEF45%的心衰患者，并未显著降低心血管死亡和H

15、HF复合终点的风险(ToPCAT研究)。第T弋MRA螺内酯于上世纪60年代上市，后来又有了第二代(依普利酮)和第三代(非奈利酮)，但在我国一直主要应用螺内酯。中国出院患者螺内酯使用率达87.8%,在射血分数降低的心力衰竭(heartfai1urewithreducedejectionfraction,HFrEF)x射血分数轻度降低的心力衰竭(heartfai1urewithmi1d1yreducedejectionfraction,HFmEF)和射血分数保留的心力衰竭(heartfai1urewithpreservedejectionfraction,HFPEF)患者中使用率分别为87.8%、

16、77.9%和63.0%,远高于美国的42%;而B受体阻滞剂(82.2%)和RAS阻滞剂(80.9%)的使用率，均低于美国(B受体阻滞剂和RAS阻滞剂均约为92%)。这表明中国一线医师已较习惯和熟练应用金三角药物包括螺内酯，并在提高治疗水平上发挥了有益作用；还提示螺内酯这种价廉和高效药物在改善心衰预后上确有疗效。2、新”金三角的出现血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensinreceptornepri1ysiinhibitor,ARNI）在临床试验中显示，与ACE1依那普利相比，可以显著降低心血管死亡或HHF的风险20%（Paradigm-Hf研究），使其在心衰治疗中以主要药物身份闪亮登场，并被誉为又一种具有里程碑意义的药物。ARN1具有双靶点调节作用，其中缴沙坦可有效阻断RAS,沙库巴曲能抑制在心衰时活性增强的脑啡肽酶，从而升高体内利钠肽的水平。该药显然与传统神经内分泌阻滞药有所不同，其对RAS的阻断