2023慢性心力衰竭药物治疗200年评述.docx
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1、2023慢性心力衰竭药物治疗200年评述心力衰竭(心衰)是心脏结构和(或)功能异常引起了心衰症状或/和体征,并伴利钠肽水平升高和/或肺循环、体循环淤血的临床综合征,也是多种心脏疾病的终末期表现。我国35岁以上居民的心衰患病率为1.3%,估计现症患者约890万,比较2000年的调查,心衰患病率绝对值增加了0.4%,患病人数增加了400多万。心衰患者整体预后较差,病死率和再住院率较高。心衰的近代治疗从洋地黄到钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-g1ucosecotransporter-2,SG1T2)抑制齐IJ历经200多年。随新药不断推陈出新,治疗策略和基本方案迭经变化,心衰也从不认识
2、和不能治疗,转变为已有深入了解和可控制的疾病,大多数患者可望有较长的生存时间并保存一定的生活质量。回顾心衰药物治疗的循证之路,不仅有前辈们披前斩棘的苦苦求索,更有对未来研究进步和患者预后进一步改善的憧憬,在新的起点上前行,更快速发展的前景可期。一、20世纪40年代以前:心衰药物治疗的启蒙阶段,洋地黄时代1785年英国植物学家WitheringW描述了洋地黄的药理作用,但在此前就已得到应用,成为心衰治疗最古老的药物。在对心衰机制几无了解,也无药可用的时代,该药的出现一定程度上缓解了患者的症状。直至近几十年后才真正认识其作用机制和临床作用。地高辛可显著降低窦性心律,并降低左心室射血分数(IeftV
3、emrieUIarejeCtionfraction,1VEF)45%的心衰患者因心衰住院(heartfai1urehospita1ization,HHF)的发生率,但是,不能降低总死亡率(DIG试验。然而,正如有的学者指出,历史上该药使心衰患者的获益,几乎与伤害相当,因长期采用首日负荷剂量(地高辛2.53.0d,相当10-15片),而后维持量(0.250.5mg/d)的方案。大剂量导致了不良反应,包括严重室性心律失常和死亡。现在常用的地高辛小剂量维持法,可认为是痛定思痛,反思后的结果。该药已被国外的指南忽略(b推荐),但中国学者仍秉持积极态度,推荐用于心衰伴快速心室率的房颤,以及血压偏低的患者
4、(IIa类推荐)二.20世纪40-70年代:心衰药物治疗的觉醒阶段,利尿剂时代此阶段特点是出现了利尿剂,一种真正可以消除液潴留和改善症状的药物。早期应用的汞剂具有良好的利尿作用,但同时伴有较强毒性;睡嗪类利尿剂和裨利尿剂的出现才真正影响了患者的治疗效果,使之成为症状性心衰治疗的优选和必不可缺的基础治疗。既往认为,利尿剂不能降低心衰患者死亡率,其原因是显而易见的。大样本的随机对照试验(randomizedcontrO11edtria1,RCT)在上世纪八十年代出现之前,利尿剂已经广泛应用,基础治疗必须包括利尿剂,否则就不符合伦理要求,显然,此时已不可能采用RCT来评价利尿剂了。据临床实践和经验不
5、难明白,心衰患者如不用利尿剂,心衰的严重程度必会增加,失代偿会反复发作,导致病情迅速进展和悲剧结局。因此,应该承认利尿剂的实际价值既能改善症状,又能改善预后。但临床上证实此种有益须等待后来一种新型利尿剂一托伐普坦的出现。托伐普坦为精氨酸血管加压素(argininevasopressin,AVP)受体拮抗剂,是伴利尿剂吠塞米出现半个世纪后诞生的又一类强效利尿剂,开启了利尿剂新时代。该药的研发和问世与两项诺贝尔奖获得者的工作有关。AVP又称为抗利尿激素(antidiuretichormone,ADH),在慢性心衰患者中显著增加,与水纳潴留密切相关。VincentduVigneaud提纯并确认AVP
6、结构和合成,获得诺贝尔化学奖(1955年)。AVP作用于人体细胞水转运中有重要作用的水通道蛋白QquaporinzAQP)oPeterAgre因发现AQP也获诺贝尔化学奖(2003年)。托伐普坦的利尿机制和效果与和吠塞米不同。味塞米排钠主要排出血管内的容量,利尿过度可能导致血液浓缩,有肾损伤之虞,并激活神经内分泌系统。托伐普坦均衡排出细胞外液和细胞内液,既消除组织器官充血,又维持血管内容量,不会激活神经内分泌系统。对于血压偏低的患者,托伐普坦依然有效,且不会降氐血压。临床研究评估了该药对心衰长期预后的影响,未证实对死亡率和心衰相关患病率的影响,但可降低伴低钠血症患者心血管患病率和出院后死亡率(
7、EVEREST研究)。低钠血症也是导致心衰死亡的独立预测因素。这是首次在大样本RCT中证实一种利尿剂可降低慢性心衰亚组患者的病死率。这种既具有良好利尿作用,可纠正低钠血症,不会造成电解质紊乱,并可用于伴肾功能损害患者,适合长期应用的新型利尿剂,深刻改变了利尿剂应用的现状,也使得心衰容量负荷的有效管理成为现实可能。三、20世纪70-90年代:心衰药物治疗的希望阶段,血管扩张药时代这一阶段特点是药物治疗不仅可明显改善症状,也有可能对至少部分患者的预后产生有益影响。有创血流动力学监测的开展敲开了这一阶段的大门。钙通道阻滞剂(CaICiUmchanne1b1ockrCCB)的出现,与强心药物(包括非洋
8、地黄类正性肌力药)、利尿类一起形成了三联的治疗方案。CCB类药物良好的扩张血管和降氐心脏前后负荷作用,使心衰患者的症状进一步得到改善,让医患都看到了希望。但CCB治疗患者长期预后未见明显改善;还发现此类药物所致的神经内分泌激活作用对心衰的病理生理过程及其发展具有不利影响(PRA1SEI、II)。其他口服扩血管药物主要有阴苯达嗪和硝酸酯类。这两种药物的联合应用,后来也证实可改善心衰患者的预后,包括显著降低病死率V-HeFT1(1986年)、V-HeFT(1991年)和A-HeFT11(2004年),但仅限于非洲裔美国人。这也就带来一个新问题,亚洲人群是否也可以采用此种联合?由于缺乏RCT证据,迄
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