药物警戒检查指导原则学习笔记.docx

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1、药物警戒检查指导原则学习笔记2022年4月15日，国家药监局又例行布置了周五“家庭作业”，发出药物警戒检查指导原则（国药监药管（2022） 17号）（以下简称：PV检查指导原则）。内容详见药物警戒检查指导原则，自发布之日起施行作为一名制药从业者，我习惯“以写代学”，查找国内外网站有关上市许可持有人、药品检查管理办法、药物警戒的相关法规，结合自己以往工作经验和个人认知，系统疏理该指导原则的关注重点和理解思路，于是有了这篇文章。什么是药物警戒2002年世界卫生组织的定义，药物警戒是与发现、评估、理解和预防各种不良反应或与其它任何可能的药物有关的科学研究和活动。美国FDA认为药物警戒指与不良事件的检

2、出、评估和推测有关的所有科学活动和数据采集活动。我国药物警戒是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动。MAH持有人是药物警戒工作的责任主体，应设立独立于质量管理部门的专门机构，配备专职人员，建立药物警戒体系和健全相关管理制度，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应，需要直接报告药品不良反应/事件,定期开展药品风险获益评估，采取有效的风险控制措施，最大限度地降低药品安全风险，保护和促进公众健康。中国GVP和欧盟GVP各有所长我国2021年12月1日正式实施的药物警戒质量管理规范（简称GVP）和欧盟现行版药物警戒规

3、范指南还是有一些区别和差距的。欧盟的GVP整体要求会更加细致，比中国GVP多了药物警戒检查、公众参与、危机管理计划、国际合作等内容，而中国GVP开创性的增加了上市前药物警戒模块体现了全生命周期管理理念。欧盟要求2002年后上市的药品均需要制定风险管理计划，中国GVP规定发现重要风险的已上市药品，实施制定药物警戒计划。中国2017年加入ICH,要求2022年7月1日起全面实施M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）、E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准、E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准、Ml：监管活动医学词典（MedDRA）、E2B（R3）：临床安全数据的管理：

4、个例安全报告传输的数据元素药物警戒方面的五个指导原则。在不良反应报告方面，欧盟GVP更加详细与具体，我国则参考国家局发布的“个例不良反应收集和报告指导原则”实施。欧盟的PSUR提交内容会比中国的内容更丰富些。中国GVP聚集性信号和欧盟要求大致一样的。在风险最小化措施上，欧盟GVP形式更多样更具体（如教育方案包括处方指南、风险管理指南、报告指南、处方手册、患者警示卡等以及可及控制方案包括受控流通系统、预防妊娠方案、HHPC函等）。中国GVP有对临床试验期间药物警戒的章节，而欧盟GVP则无。总之，中国GVP和欧盟GVP各有所长，我国会取其精华、乂考虑适合我国国情，从而不断提高我国药物警戒的质量水平

5、。一、持有人应当履行药物警戒的相应责任一是从我国立法上来说，新药品管理法第12条规定国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。从国家层面和行业大法上规定了药物警戒的重要地位。关于药物警戒的配套法规出台，2021年5月13日国家药监局发布了正式的药物警戒质量管理规范（2021年第65号公告）并要求于2021年12月1日起正式实施；今天发布的药物警戒检查指导原则自今日起实施，通知中说明，原国家食品药品监管总局于2015年7月2 口印发的食品药品监管总局关于印发药品不良反应报告和监测检查指南（试行）的通知（食药监药化监（2015）78号）同时废止。二是

6、对持有人产品上市前来说，药品管理法第25条规定，对申请注册的药品，国务院药品监督管理部门应当组织药学、医学和其他技术人员进行审评，对药品的安全性、有效性和质量可控性以及申请人的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力进行审查；符合条件的，颁发药品注册证书。这就规定了持有人在产品上市前（特别是临床阶段）需要履行药物警戒的相关义务。三是对持有人产品上市后来说，药品管理法第37条规定药品上市许可持有人应当建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告。4月12日国家局刚刚颁发了药品年度报告管理规定，附件2药品年度报告模板（2022年

7、版）就要求填写L4药物警戒体系建设及运行情况。四是对变更药品持有人权责上来说，受让为新的药品上市持有人应该履行药物警戒相关工作。药品管理法第40条规定经国务院药品监督管理部门批准，药品上市许可持有人可以转让药品上市许可。受让方应当具备保障药品安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力，履行药品上市许可持有人义务。二、本药物警戒检查指导原则是药品检查管理办法（试行）组成部分之一药物警戒检查指导原则一开篇就明确：为指导药品监督管理部门开展药物警戒检查工作,督促药品上市许可持有人（以下简称持有人）落实药物警戒主体责任，根据药品检查管理办法（试行）等有关规定，制定本指导原则。并再次

8、强调，药物警戒有关检查工作的组织实施，以及检查机构和人员、检查程序、常规检查、有因检查、检查与稽查的衔接、跨区域检查协作、检查结果的处理等相关工作，按照国家药监局关于印发药品检查管理办法（试行）的通知（国药监药管（2021） 31号）等有关要求执行。药品检查管理办法（试行）是国家局于2021年5月28日发布实施的，其中通知中的第二条：各省级药品监督管理部门应当督促本行政区域内药品上市许可持有人等建立和完善药品质量保证体系，强化药品质量管理和风险防控能力，保障药品生产经营持续合法合规，切实履行药品质量主体责任。当中的风险防控能力就是要求持有人要开展药物警戒工作。在这个通知中同时取消了原GMP和G

9、SP认证规定，“2003年4月24 口发布的药品经营质量管理规范认证管理办法和20年8月2 口发布的药品生产质量管理规范认证管理办法同时废止。”本次的PV检查指导原则中分为常规检查和有因检查两种，在药品检查管理办法（试行）第7条说明，根据检查性质和目的，药品检查分为许可检查、常规检查、有因检查、其他检查。其中，常规检查是药监部门根据制订的年度检查计划对持有人开展日常监督检查，包括药品上市许可持有人质量管理、风险防控能力，检查与药物警戒相关的药品不良反应监测、探索性研究、投诉举报或者其他线索提示可能存在质量安全风险的；有因检查则是对持有人可能存在的具体问题或者投诉举报等开展的针对性检查，包括投诉

10、举报或者其他来源的线索表明可能存在质量安全风险的，检查与药物警戒相关的药品不良反应监测提示可能存在质量安全风险的情况。另外，第9条中规定药品监督管理部门要设立或者指定的药品检验、审评、评价、不良反应监测等其他机构为药品检查提供技术支撑。所以，国家局药品不良反应监测中心和各省局不良反应监测中心是履行检查各持有人药物警戒工作的检查机构。三、药物警戒检查指导原则和药物警戒质量管理规范对应学习首先，本PV检查指导原则的适用范围包括临床试验和产品上市后两个阶段的药物警戒工作。一是说明适用于省级及以上药品监督管理部门对持有人自行开展及其委托开展的药物警戒活动进行的检查工作，指上市后的常规检查和有因检查等；

11、二是对获准开展药物临床试验的药品注册申请人开展药物警戒检查的，应结合药物安全性特性和临床试验安全信息报告及风险评估，在临床试验期间或上市许可前启动药物警戒检查,具体实施可参照本指导原则。但从后面的100条药物警戒检查要点的检查缺陷上来看，临床方面药物警戒检查并没有包括在内，只是临床方面PV检查可以参照这个PV检查指导原则而已。其次，介绍了常规检查和有因检查应该重点考虑的因素。常规检查需要考虑药品特征、持有人特征及其它情况共14个方面内容。一是药品特征，包括药品的安全性特性（特别是治疗窗窄、高活性药品、高风险如无菌注射剂药品、毒麻精放等特殊药品、疫苗等）、药品不良反应监测数据及药品不良反应聚集性

12、事件发生情况、销售量大或替代药品有限的药品、批准上市时有附加安全性条件的药品（国家因紧急使用满足临床急需、未充分研究、在批件上要求继续安全性有效性研究的药品）、创新药、改良型新药，以及针对儿童、孕产妇等特殊群体使用的药品（创新药风险未充分获得、特殊人群使用）、社会关注度较高的药品。二是持有人特征，包括持有品种较多、销售量大的持有人、未接受过药物警戒检查的持有人（药物警戒体系新建未检查）、首次在中国境内获得药品注册证书的持有人（境外进口产品的境内注册或销售公司做为持有人的境内代理机构，体系未经检查）、企业发生并购、组织结构变更等导致药物警戒体系发生重大变化或对药物警戒组织结构有重大影响的持有人（

13、持有有转让需要重新药物警戒体系的检查）、委托生产的持有人（在持有人三大能力特别是风险防控能力相对薄弱的B证持有人）、委托开展药物警戒活动的持有人（持有人自身能力不强需要委托，是否有能力监控受托PV工作担好持有人主体责任）。三是其他情况，包括既往药物警戒检查或其他检查情况、药品监督管理部门认为需要开展检查的其他情况。常规检查包括如下8种情况：对疑似药品不良反应信息迟报、瞒报、漏报，报告质量差的（真实性、完整性有问题，报告质量差代表药物警戒执行水平差）；药品不良反应监测提示可能存在安全风险的（国家不良反应或省局不良反应平台上提示有产品风险）；未能及时发现、评估、控制或沟通相关风险的（说明药物警戒工

14、作实施不利）；采取暂停生产、销售、使用和产品召回，未按规定报告药品监督管理部门的（药品质量问题导致）；未按规定或药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究、制定并实施药物警戒计划，且未提供说明的（持有人履行上市后产品药物警戒工作）；未按药品监督管理部门要求提供药物警戒相关资料或提供的资料不符合要求的；延迟实施或没有充分实施整改措施的（有问题延迟整改及整改不到位的）；其他需要开展有因检查的情形（比如发生群体不良反应事件等）。四是检查方式和检查地点。检查方式包括现场检查和远程检查。现场检查指检查人员到达持有人开展药物警戒相关活动的场所进行的检查，必要时可对受托开展药物警戒活动的场所（如委托集团或

15、第三方PV受托单位）进行延伸检查。远程检查可采用视频、电话等方式开展的检查，特别是电子化监管，可用计算机软件端口对接数据提供，特别是现在疫情和信息化迅猛发展，远程监管是历史潮流和不可阻档的检查趋势。最后，介绍药物警戒的检查缺陷及评定标准。对照药物警戒检查指导原则中药物警戒检查要点，分为五个部分100条缺陷，包括一机构人员与资源（21条）、二质量管理与文件记录（29条）、三监测与报告（17条）、四风险识别与评估（19条）、五风险控制（14条）。再次强调，本指导原则主要是产品上市后PV检查，并不包括临床PV的检查。当然，100条缺陷除包括药物警戒质量管理规范的相关条款要求外，还包括疫苗管理法部分条款、全国疑似预防接种异常反应监测方案AEFI方案三“报告”、方案四“调查诊断”、七“职责”的部分条款。而相对应的药物警戒质量管理规范中药物警戒规范条款，去掉第一章总则5条和第九章附则3条外，与PV检查指导原则中5部分100条缺陷PV检查缺陷相对应章节，分为七部分126条，对应为：第三章机构人员与资源（13条）、第二章质量