飞行时间医用质谱仪产品技术审查标准征求意见稿.docx

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1、123456789101112131415161718192021飞行时间医用质谱仪产品技术审查标准（征求意见稿）本审查标准是对飞行时间医用质谱仪产品的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。注册申请人还应依据具体产品的特性确定其中的内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。本审查标准是对注册申请人和审查人员的指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本审查标准。本审查标准是在现行法规和标准体系以及当前认

2、知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本审查标准相关内容也将进行适时的调整。本审查标准中相关内容均应执行最新版本的标准。一、适用范围本审查标准适用于采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术（简称MA1DI-TOFMS）的医用质谱仪（以下简称飞行时间医用质谱仪）。本审查标准适用于定性检测生物样本的核酸或微生物蛋白指纹图谱鉴定的飞行时间医用质谱仪。222324252627282930313233343536373839404142本审查标准不适用于色谱-质谱联用仪，但适用处可参照执行。二、技术审查要点（一）监管信息1 .产品名称产品的命名应采用医疗器械分类目录的品名举例

3、或国家标准、行业标准中的通用名称，应符合临床检验器械通用名称命名指导原则，按“特征词1（如有）+特征词2（如有）+特征词3（如有）+核心词”结构编制，以产品结构和预期目的为依据、结合产品结构和性能命名。一般可规范为“飞行时间质谱仪”、“基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪”、“微生物质谱鉴定仪”。2 .产品结构及组成飞行时间医用质谱仪一般由进样器、内部控制系统、真空系统、基质辅助激光解吸电离离子源、无场飞行管、飞行时间质量检测器、可选反射器的垂直离子飞行管（核酸质谱目前基本无该结构）、软件（根据预期用途可包含微生物质谱鉴定及参考谱图数据库、核酸质谱分析软件等所需的软件组件，明确发布版本号如V1）

4、等组成。3 .分类代码4344454647484950515253545556575859606162按照医疗器械分类目录，产品管理类别：类，分类编码:22-06-05或22-10-03。4 ,注册单元划分原则和实例4.1 适用范围、结构组成、性能差异较大的产品原则上应划分为不同的注册单元。4.2 因可通过参考数据库比对和无需参考数据库比对（如识别算法等）完成临床样本鉴定/检测功能产品的算法处理差异较大，应考虑划分不同注册单元。（二）综述资料1 .产品描述1.1 工作原理描述飞行时间质谱仪的工作原理是将样品和基质混合点涂于样品靶的靶点上，样品靶上的基质和样品在激光的照射下，由分子转变为离子，实

5、现电离。同时，样品靶上加有一定的高电压，在离子源中形成一个高压电场，在引出电极脉冲电压的作用下，样品离子加速飞行，当离子飞出离子源后，进入到无场飞行管中，最后到达检测器。不同质荷比的离子到达检测器的时间不同，质荷比小的离子先到达。离子最终在检测器上产生电信号，再经过数字转化器等处理，可在计算机上获得样品的质谱图。微生物质谱鉴定原理：通过绘制具有保守特征的微生物核糖体蛋白离子峰图谱并建立标准数据库，再将临床微生物的质谱数据与数据库中的标准谱进行对比，从而实现对微生物的准确鉴定。脱基一质子/电子转移.20ICVI11-型出电极核酸质谱分析原理：通过单碱基延伸和分子切割的两种生物化学技术实现。设计多

6、重PCR引物进行PCR扩增，扩增产物经虾碱性磷酸酶(SAP)处理，进行去磷酸化反应，消除反应体系中剩余的dNTP,并对SNP位点设计单碱基延伸引物。在反应体系中加入ddNTP和DNA聚合酶，当某一ddNTP与待测位点碱基互补并结合时，链延伸反应终止。通常每次只延伸1个碱基。仪器自动将树脂纯化后的样本点到带有基质的芯片上，与基质结合的样本在激光照射下获得能量，进而离子化后进入飞行管，最终到达检测器。检测器将电信号转化为可视的峰图，每一条延伸后的序列有特定的质量大小，软件自动分析对应的碱基类型得到结险温器I一TKiIiI-MZz636465666768697071727374757677图1：飞行

7、时间质谱仪检测的原理图787980图2：微生物鉴定质谱仪工作流程图81图3：核酸检测质谱仪工作流程图8212仪器结构组成：83产品结构示意图如下：848586878889909192939495969798991001011021031.2.1 真空系统通常包括高真空泵（扩散泵和分子涡轮泵较常用）、低真空泵及真空测量仪表和真空阀件、管路等以获得仪器所需的真空度。微生物鉴定产品：真空系统包括三个电磁阀、一个分子泵和一个机械泵。工作原理是在仪器正常工作的情况下，机械泵与分子泵之间的前级进出靶阀打开，所有的真空区域形成一个整体。当仪器退靶时，通过微动开关来检测样品靶的位置。当样品靶退至进靶口时，样品

8、靶与腔体会形成另一个真空区域，这时打开放气阀，进行换靶操作。当仪器进靶时，前级进出靶阀和放气阀自动关闭，打开预抽阀，将样品靶与腔体形成的真空抽至20OPa以下，方可进靶。此时再将前级阀打开，预抽阀关闭，仪器回到正常工作时的真空状态。正常情况下，腔体内的真空可以抽至2x10-7mbar以下。核酸检测产品：真空系统由真空管、激光器、摄像头和负压检测器组成。摄像头实时监控质谱分析的过程，分析物受到激光照射后，通过真空管到达检测器，检测器收集的信号通过数据高速接口传送到内置的电脑上。真空泵是真空飞行平台实现质谱分析所需真空环境必要的组件，它为真空飞行平台实现质谱分析提供了条件。其中激光器是实现样品电离

9、的关键部件，目前有氮气激光器和Nd:YGA固体激光器。氮气激光频率为50-100Hz,固体激光器频率较高。激光频率越高，数据采集速度越快。1.2.2 离子源104105106107108109110111112113114115116117产品采用基质辅助激光解吸电离源，利用基质辅助进行激光解吸电离，生成的离子具有较高的初始速度和位置分散的特点。离子源主要包括两片加速场极片组成的双场源、一组透镜构成的离子聚焦透镜、一组偏转电极以及光路引入装置。透镜和偏转板分别用于对加速引出的离子束进行聚焦以及对基质或小分子质谱峰进行偏移处理。为了尽可能减小电离产生的离子云的初始位置和速度分散情况，激光的入射方

10、向尽可能与样品靶板垂直。通过离子源以及光学特殊结构设计，利用光路引入装置使激光入射光线与样品靶板垂线间的夹角被控制在一定范围内，能够最大程度地减小初始离子分散，提高仪器的分辨率。118119120121122123124125126127128129130131图4：离子源结构图123无场飞行管/飞行时间质量分析器该结构主要通过离子在飞行管中不同的飞行速度来鉴别离子的质荷比，达到离子分离的效果。无场飞行管是由非导磁且热膨胀系数较小的材料制成，与真空系统相通，为离子飞行提供无磁场环境。124检测器检测器由离子收集器和信号放大器组成。放大器目前采用两片直径为18mm或25mm的微通道板(MCP)、

11、TOF-MS专用的打拿级电子倍增器或单片微通道板与电子倍增器组合的形式。离子检测器的功能是将质量分析器按质荷比分离后的离子流信号依次收集、放大、显示，转化为电信号并将其输入计算机数据处理系统，最终得到所需的质谱图及相应的分析结果。13213313413513613713813914014114214314414514614714814915015115215313型号规格应明确申报产品的型号规格及结构组成（或配置）。对于存在多种型号规格的产品，应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对所有拟申报型号规格的结构组成（或配置）、功能、产品特征和运行模式、性能指标等加以描述，明确各型号规格的区别

12、。2 .适用范围2.1 适用范围采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术，与配套检测试剂共同使用，用于临床样本（如分离后标本或无菌部位临床标本）的微生物（明确到微生物具体类别，如细菌、真菌等）进行（种、属）水平的鉴定分析或临床样本中的核酸检测分析等。2.2 预期使用环境明确可能会影响申报产品安全性和有效性的环境条件，即申报产品的正常工作条件，包括电源要求、温度（考虑过高温度对飞行管材质的影响）、湿度、空间要求、海拔高度等，对每一工作条件均应给出具体的指标要求（如电源电压为220V22V50Hz1Hz,温度范围15C25C,相对湿度不大于75%）。（三）非临床资料1产品风险管理资料应按照GB/T

13、42062医疗器械风险管理对医疗器械的应用标准的要求，针对飞行时间医用质谱仪的安全特征，从能量危154155156157158159160161162163险、生物学和化学危险、性能有关的危险等方面，对产品风险进行全面分析并阐述相应的防范措施。审查要点包括：（1）与安全性有关特征的判定可参考YY/T1437。（2）危险、可预见的事件序列和危险情况判断可参考GB/T42062的附录C。（3）风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法可参考YY/T1437o（4）风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接受程度，考虑是否有新的风险产生。表1主要危害列举可能

14、的危害可能的原因造成的后果能量危害电磁能电击操作者电击伤电磁能仪器产生的电磁强度超标或保护元件破损对操作者健康或周边设备的正常使用造成影响电磁能抗电磁干扰能力差，特定环境设备工作不正常仪器不正常工作机械能仪器的设计存在棱角，部件松动操作者划伤机械能部件运动过程中触碰，运行过程中机械部件振动过大操作者碰撞伤，导致结果误差过大或显示异常热能仪器可触及部件温度过高，电路老化、使用时间过长、防护不当，使热能聚集操作者热能损伤声能由于各种原因导致的噪声超出国家标准对操作者听力造成损伤生物化学危害生物危害处理样本如致病性微生物等未遵循生物安全操作规范造成使用者感染、污染进样器和离子源等部件，造成结果不准确生物危害、化学危害废弃物处理不当，未提供处理信息或提供信息不充分污染环境化学危害使用的清洁剂、消毒剂残留操作者损伤操作危害由不熟练/未经训练的人员使用未对使用者进行培训或者使用者未阅读说明书仪器无法被正确使用使用不符合要求的配件使用的配件与仪器要求的不匹配导致机器使用异常仪器无法被正确使用未按要求进行样本处理和测试采用了错误的方式进行样本准备：样本不纯；涂菌过厚或过薄；样本未添加基质或浓度过低