2023新生儿缺氧缺血性脑病与铁超载研究进展.docx

《2023新生儿缺氧缺血性脑病与铁超载研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2023新生儿缺氧缺血性脑病与铁超载研究进展.docx（7页珍藏版）》请在第一文库网上搜索。

1、2023新生儿缺氧缺血性脑病与铁超载研究进展摘要新生儿窒息可引起新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxicischemicencepha1opathy,H正)，缺氧缺血和再灌注在HIE的病理损伤机制中占有重要地位，且二者均伴随铁代谢异常。研究已证实缺氧缺血会导致中枢神经系统铁超载，并随着再灌注的发生而加重脑损伤，本综述重点讨论HIE中铁超载的病理机制和研究现状。新生儿窒息是由宫内窘迫或分娩过程中胎儿呼吸与循环障碍造成的全身性缺氧。脑耗氧量大，对缺氧极为敏感，新生儿窒息可导致缺氧缺血性脑病(hypoxicischemicencepha1opathy,HIE),严重者可遗留不同程度的后遗症如脑瘫、癫痫等

2、1,2,甚至导致死亡。一项多中心研究报道新生儿窒息发生率为3.3%3,随着全世界人口基数的增长，新生儿窒息与H正的发病率也可能同比上升。因此，HIE的发病机制和防治方法值得进一步研究。有研究发现铁代谢紊乱与新生儿HIE和成人脑卒中密切相关，一方面，铁离子的吸收、储存、外排等环节障碍引发的铁超载可损伤细胞；另一方面，血液循环中铁水平增加也可引起神经系统的铁超载,继而损伤神经元40本文对HIE与铁超载的研究进展进行综述，旨在找到更好的防治方法以改善H正患儿的预后。一、HIEHIE是引起新生儿死亡和慢性神经系统疾病的主要原因，发病率为0.2%0.6%,占所有死亡新生儿的6%9%,占足月儿死亡的21%

3、23%5,高达25%的幸存者存在永久性神经系统功能障碍。H正损伤过程可分为缺氧缺血和再灌注损伤两个阶段。缺氧作为HIE发病机制的核心，可引发脑血流量减少、细胞能量代谢衰竭、兴奋性氨基酸与炎症因子的损伤等一系列病理变化，导砌台儿心输出量和脑血流量减少；再灌注脑损伤在HIE的病理机制中受到越来越多的关注，是导致新生儿神经系统后遗症的主要原因，其损伤机制包括线粒体功能障碍、细胞钙超载、氧化应激等6,70不同于单纯的缺血再灌注，窒息引发的缺氧缺血再灌注脑损伤机制更为复杂，产生的大量活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)可引发脂质、蛋白质过氧化导致细胞凋亡、坏死80新生儿血脑屏障结

4、构和功能不完善9,新陈代谢旺盛,胆红素水平高神经元内存在高水平的游离钺10,以及高水平的多不饱和脂肪酸和低水平的抗氧化剂等，均提示HIE患儿更易发生铁超载导致的脑损伤。二、缺氧缺血参与脑铁超载的发生(-)缺氧缺血后脑铁超载脑铁超载指铁在脑内的过量积累。1988年Dietrich等11对4例HIE患儿进行头颅磁共振检查发现，缺氧缺血性损伤后，脑室周围白质和基底节出现铁积聚。1996年Dorrepaa1等12发现窒息新生儿血液中的非蛋白结合铁(nonproteinboundiron,NPBI)水平升高，认为NPBI参与了窒息导致的脑损伤，并可作为判断预后的指标。2003年YU等13在15例窒息并发

5、HIEx15例窒息不伴H1E与15例健康新生儿的对比研究中发现，窒息引起的NPBI升高在HIE脑损伤中起一定作用。2008年Shouman等14对8例健康新生儿和9例中度H正新生儿进行对比研究发现HIE患儿血清铁显著升高，总铁结合力显著降低，而有神经系统后遗症的患儿血清和脑脊液中NPB1浓度显著升高。为深入研究HIE中的铁代谢异常，许多研究者用大鼠缺氧缺血性脑损伤(hypoxicischemicbraindamage,HIBD)动物模型进行了相关研究。Pa1mer等15对7日龄HIBD大鼠脑切片进行含铁血黄素染色,发现造模后4h在有固缩核细胞的细胞质中可检测到铁沉积，造模后24h内铁染色逐渐增

6、加,造模后7d基本恢复正常。HU等16发现3日龄HIBD新生大鼠(早产儿HIBD模型)造模后第3天的铁沉积最为明显,并认为铁超载是缺氧缺血性脑白质损伤的机制之一。Guardia等17在鼠鼻内注射脂溶性的转铁蛋白后，脑白质和神经元损伤均减轻，同时星形胶质细胞增生减少。以上临床研究和动物实验均提示HIE伴随铁超载的发生，减轻铁超载可减轻脑损伤。(二)缺氧缺血导致脑铁超载的机制1 .缺氧诱导因子表达上调促进脑铁摄取：缺氧诱导因子作为细胞对抗缺氧的关键因子，可以调控许多与铁代谢相关的基因表达，包括转铁蛋白(transferrin,TF转铁蛋白受体(transferrinreceptor,TFR)和细胞

7、膜二价金属转运体1(diva1entmeta1transporter1,DMT1隅180脑细胞内铁主要来源于TFR1结合内化的双铁结合转铁蛋白和经DMT1直接输入至细胞质中的Fe2,前者为主要形式。因此，缺氧缺血可通过上调缺氧诱导因子来调控铁摄取相关的基因表达，促使血液中的铁进入血脑屏障而增加脑血管间隙和组织内游离铁水平19O2 .铁蛋白上调促进脑内铁储存：细胞内铁离子可参与含铁物质的生成、作为酶的活性部位被结合利用、与铁蛋白结合而隔离储存或转入不稳定铁池中。研究发现，HIBD造模后脑组织的TFRx铁蛋白重链和铁蛋白轻链表达增加20o铁蛋白重链和轻链作为铁蛋白的重要组成部分参与细胞内铁储存。缺

8、氧缺血时，铁蛋白的上调促进胞内铁的储存，同时减轻铁超载造成的氧化应激损伤2013 .运铁素上调，铜蓝蛋白水平降低抑制脑内铁排出：运铁素是脑细胞中唯一输出铁(Fe2)的蛋白，铁调素可与运铁素结合促进其在溶酶体内的降解，铁调素表达受促红细胞生成素(erythropoietinzEPO)的负调控21,221因此，缺氧缺血时EPO表达增加可导致脑组织内铁调素水平降低,运铁素水平增高，引起血脑屏障和脉络丛的铁外排，使中枢神经系统铁累积。铜蓝蛋白作为一种重要的亚铁氧化酶，可将所摄取的经运铁素排出的Fe2+氧化为Fe3,供脑脊液和间质液中的TF结合转运。新生儿低水平的铜蓝蛋白导致还原态Fe2+增多而滞留在脑

9、脊液和间质液中，从而导致脑铁超载的发生2304 .血液中铁释放增加：慢性缺氧缺血会诱导EPO上调，红细胞生成加快但成熟度不高，因此HIE新生儿血液中网织红细胞占比高，易被破坏而释放血红蛋白。而ROS可使铁从血红蛋白中脱离释放，并且新生儿血红蛋白分解速度快，使得外周血中铁增多，导致血清转铁蛋白结合铁(transferrinboundiron,TBI)和非转铁蛋白结合铁(non-transferrinboundiron,NTBI)增加，进而随着再灌注加重脑铁超载。5 .酸中毒促使铁释放：脑组织缺氧缺血时丙酮酸被还原成乳酸，乳酸积聚后PH降低可促使铁从铁蛋白中释放，聚集于受损神经元和脑室周围白质加重

10、氧化应激24z25o三、再灌注与脑铁超载(-)再灌注与脑铁超载相互作用再灌注参与脑铁超载的发生。再灌注导致线粒体功能障碍，跨细胞膜的离子渗透性增加,引起大量不稳定低分子的催化性铁的释放。Wang制26发现在脑缺血再灌注损伤过程中，脑组织中可检测到过量游离铁累积，伴线粒体铁蛋白表达显著上升。1i等27发现再灌注发生后24h内铁蛋白mRNA随时间推移不断升高，细胞内游离铁水平增高。铁超载能够进一步加重再灌注损伤。Yamada等28通过分析202例小儿活体供肝移植的临床资料发现，供体高水平的血清铁蛋白是移植后肝再灌注损伤的重要危险因素。Garcia-Yebenes等29,30给大脑中动脉闭塞(mid

11、d1ecerebra1arteryocc1usion,MCAO)动物模型和结扎颈总动脉动物模型口服高铁饮食后发现，铁超载处理组动物血清铁蛋白水平高，脑水肿和出血区域增加，即铁超载会加重由短暂缺血和早期再灌注引起的缺血性脑损伤。Zhang等31通过对比HIBD和缺氧缺血性再灌注动物模型发现，再灌注会加重缺氧缺血性脑损伤，还会激发抗铁死亡系统。(二)再灌注加重脑铁超载的机制再灌注后线粒体损伤、黄瞟岭氧化酶增多等均会导致ROS增加，促使红细胞膜的不饱和脂肪酸过氧化、流动性降低、通透性升高，引起红细胞水肿，变形能力减弱，在通过肝脾和较细的毛细血管时破坏增加，释放大量血红蛋白，导致血液中的铁超载32o而

12、由于新生儿脑组织内含有大量的游离铁口3,高水平的多不饱和脂肪酸和低水平的抗氧化剂，ROS引发的氧化应激会破坏血脑屏障,血液中游离铁涌入脑内导致铁超载33o同时再灌注还引起脑组织细胞质内核受体辅激活因子4(nuc1earreceptorcoactivator4,NC0A4)增加，NCc)A4可将铁蛋白运输到自噬小体与溶酶体融合，使铁蛋白降解释放出Fe2+,从而介导胞内不稳定铁池和血浆NTBI增加导致铁超载34o四、铁超载参与H1E脑损伤铁在脑内的分布主要集中在致密部黑质、红核、苍白球和少突胶质细胞。由于机体缺乏铁的主动排泄机制，病理状态下,血清NTBI和细胞内不稳定铁池增加可导致铁累积从而发生铁

13、超载，当循环铁超过TF和铁蛋白的承载能力时，会导致血浆NTBI和胞内铁离子增加。当转铁蛋白饱和度高于45%时,血液中的NTBI开始增加，而当转铁蛋白饱和度高于80%时,血浆游离铁就可以通过Fenton和Haber-Weiss反应产生大量ROS,造成细胞损伤和死亡35o细胞内蓄积的铁具有很强的神经毒性，可损伤神经细胞、神经胶质细胞和脑血管微内皮细胞等。铁离子通过向。2和H2O2提供电子，产生的ROS可以氧化蛋白质、脂质和核酸引发铁死亡系统360五、抑制铁超载具有神经保护作用动物实验提示抑制铁超载具有神经保护作用。Hanson等37发现给MCAO动物鼻内注射去铁胺可以减轻脑梗死。Wang等38在脑

14、出血动物模型中发现Fe3+螯合剂去铁酮和Fe2+螯合剂克利瞳醇均能降低脑组织内铁水平，但克利瞳醇可减少活性氧的产生并减轻脑水肿，而去铁酮则不能。vande1ooij等39发现乳铁蛋白可以减轻HIBD模型的脑灰质和白质损伤。同时发现乳铁蛋白可以抑制DMT1和TFR而减少铁吸收40Zhu等41通过MCAO动物模型和体外神经元氧糖剥夺/复氧细胞模型实验发现，白藜芦醇可以抑制MCAO动物的神经元铁超载。综上，铁螯合剂可以抑制铁超载而改善H正的预后。六、小结与展望HIE的缺氧缺血和再灌注两个阶段均存在铁超载，缺氧缺血时脑细胞会主动摄取铁，因此在一些病理状态下伴随的铁代谢异常既有可能是机体的生理代偿，也可能是失代偿的病理结果，目前的研究多倾向于铁超载对机体的负面影响，而忽视了铁对神经系统的保护作用。未来应深入研究铁保护和铁损伤之间的平衡机制，从而找到更好的预防和治疗HIE的方法。引用本文引用本文：张智威，张天蕾，方明楚，等.新生儿缺氧缺血性脑病与铁超载研究进展J.中华新生J科杂志(中英文)，2023,38(6):370-373.DO110.3760cma.j.issn.2096-2932.2023.06.012.