2023乳酸在胰腺癌中的研究进展.docx
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1、2023乳酸在胰腺癌中的研究进展胰腺癌具有丰富的细胞外基质,纤维组织致密且缺乏成熟血管,因而缺乏氧气和营养,形成彳氐氧乏养的微环境,主要通过Warburg效应产生大量乳酸用于维持自身代谢。细胞内的大量乳酸可通过单竣酸转运蛋白-1(monocarboxy1atetransporter1,MCT1连接蛋白-43通道转运至细胞外,为癌细胞生长提供适宜的化学微环境,促进胰腺癌新生血管生成、免疫逃逸、侵袭转移和治疗抵抗。此外,胰腺癌细胞在自身能量供应不足时,也会从微环境中摄取乳酸参与细胞代谢。因此,乳酸在胰腺癌发生、发展及治疗抵抗中发挥重大作用。本文就近年来乳酸在胰腺癌中的研究进展作一综述。一、概况肿瘤
2、细胞内乳酸主要来源于糖酵解和谷氨酰胺代谢两条途径,其中糖酵解是主要来源。1920年,Warburg发现肝癌细胞在氧气充足情况下,仍主要依赖于糖酵解生成乳酸获得能量,即WarbUrg效应。此外,谷氨酰胺分解代谢可为肿瘤细胞内乳酸生成提供碳骨架,具体过程为-酮戊二酸进入三竣酸循环,经苹果酸-丙酮酸途径,最终在乳酸脱氢酶A(IactatedehydrogenaseA,1DHA)作用下转变为乳酸。乳酸是肿瘤细胞赖以生存和发展的关键能量物质。Sonveaux等指出肿瘤细胞在低氧微环境中通过糖酵解产生乳酸从而获取能量,而常氧条件下则从胞外获得乳酸,经氧化磷酸化供能。PaV1ideS等发现肿瘤在进展后期乏养
3、严重,肿瘤细胞诱导肿瘤相关成纤维细胞(cancerassociatedfibrob1asts,CAFs)产生乳酸以维持能量代谢,即逆向-WarbUrg效应:肿瘤细胞通过“逆向-WarbUrg效应获取能量、大分子前体和还原当量而得以生存的过程,被称为代谢重编程。乳酸可作为修饰底物调控基因表达,从而影响细胞长期代谢表型。SUn等在人类He1a细胞和小鼠骨髓来源的巨噬细胞的核心组蛋白上发现了28个赖氨酸乳酸化(1ysineIacty1ation1k1a)位点。从小鼠黑色素瘤及肺癌组织中分离得到的致癌型M2巨噬细胞数目与乳酸化水平显著呈正相关,提示巨噬细胞中高乳酸和高组蛋白乳酸化水平可能有助于肿瘤形成
4、及恶性进展。乳酸还是一种重要的信号分子,可通过转录激活Snai1-EZH2-STAT3复合物上调细胞膜表面G蛋白偶联受体81(G-protein-coup1edreceptor81,GPR81GPR81在肌细胞、中枢神经系统、免疫细胞和肿瘤细胞中均有表达,具有调节脂肪细胞发育分化、抑制脂肪分解和炎,性反应,以及调节脑能量代谢、脑血流量和神经元功能协同变化等生物学功能。上述观点表明,乳酸在肿瘤细胞中既是一种富含能量的底物,又是一种能影响表观遗传的分子,还是一种刺激膜受体的细胞信号分子。二、乳酸在胰腺癌中的生物学作用1.维持能量代谢:研究表明,胰腺癌纤维组织增生引起的不规则剪切应力会导致PI3KA
5、KT信号上调,促进癌细胞糖酵解,产生大量乳酸。而胰腺癌细胞会通过连接蛋白-43将多余乳酸转运至细胞外,一方面维持细胞内外酸碱平衡,另一方面为灌注良好的需氧型癌细胞提供氧化磷酸化底物。此外,被转运至细胞外的乳酸可通过激活胰腺癌细胞膜上的GPR81,上调胞内过氧化物酶体增殖物激活受体Y共激活因子1(peroxisomepro1i1erator-activatedreceptorcoactivator1zPGC-Ia),促进线粒体生物发生。2血管生成:乳酸可通过缺氧诱导因子(hypoxia-inducib1efactors,HIFs)依赖和非依赖途径促进胰腺癌新生血管生成。Vegran等发现乳酸通过
6、MCT1进入内皮细胞后,被乳酸脱氢酶B(1actatedehydrogenaseB,1DHB)氧化生成丙酮酸,稳定HIFs,诱导血管内皮生长因子(vascu1arendothe1ia1growthfactor,VEGF)及其受体表达上调,最终促进新生血管生成;而上调的VEGF可引起胰腺癌细胞从线粒体氧化磷酸化代谢转变为糖酵解代谢,促进乳酸生成,形成正反馈。此外,胞内乳酸可直接与N-myc下游调节蛋白NDRG3(N-mycdownstreamregu1atedgene3,NDRG3结合阻止NDRG3与脯氨酰羟化酶-4pro1y1hydroxy1ase2,PHD2)结合降解,引起细胞内NDRG3积
7、累,并通过激活Raf/ERK通路促进肿瘤新生血管生成。3.免疫逃逸:微环境乳酸堆积可阻碍肿瘤浸润性T细胞输出乳酸,致使T细胞新陈代谢功能失调,进而对癌细胞反应性减弱。乳酸还可促进巨噬细胞编码VEGF,使得精氨酸酶1(arginase1,ARG1)基因表达水平升高和HIF-1转录活性增强,进而促进巨噬细胞由抑癌的M1表型向促癌的M2表型转化限制CD8+T细胞浸润。此外乳酸对自然杀伤natureki11er,NK)细胞的功能也有明显抑制作用。基于小鼠胰腺癌模型的研究发现,经15mmo1/1乳酸处理的NK细胞,穿孔素和颗粒酶B产生减少,NKp46表达和溶细胞功能受到抑制,癌细胞杀伤活力减弱,同一研究
8、的体内实验结果表明,1DHA敲除组的肿瘤浸润NK细胞表现出更高的肿瘤细胞杀伤活性,因而1DHA敲除的Panc02胰腺癌C57B1/6小鼠肿瘤生长速度比非1DHA敲除组更慢。微环境中高浓度乳酸还会影响单核细胞分化及树突状细胞(dendriticce11s,DCs)功能,具体表现为乳酸一方面会抑制单核细胞向DCs分化,并使已分化DCs所释放的细胞因子失活,另一方面激活DCs表面的GPR81,促进DCs识别的抗原降解,导致组织相容性复合体(majorhistocompatibi1itycomp1ex,MHC)I类抗原递呈失败。值得注意的是,乳酸与免疫细胞表面GPR81识别结合,还可上调抑制性检查点配
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