第三代EGFRTKI耐药后诊疗策略专家共识2023要点.docx

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1、第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识（2023）要点近年来，随着肺癌精准诊疗的快速发展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSC1C）患者的标准治疗选择，但EGFR-TKI耐药是难以避免的临床和科学难题，尤其以第三代EGFR-TKI治疗耐药最被临床所关注。第三代EGFR-TKI治疗后耐药机制多样化，基于不同耐药机制探索个体化治疗方案，不仅可以进一步延长患者生存，还可以提升患者整体生活质量。对于三代EGFR-TKI耐药后治疗策略，既往临床实践中以传统化疗为主，但化疗疗效有限，远不能满足临床需求。因此，重庆市肺癌精准治疗协作组（CP1O

2、G）针对第三代EGFR-TKI治疗耐药后诊疗策略进行多次探讨，最终形成了第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识，旨在为临床实践中应对三代EGFR-TKI耐药提供参考及指导,规范临床诊疗实践，进一步改善EGFR突变晚期NSe1C患者的生存及生活质量。NSC1C重要的致癌驱动因素之一，表皮生长因子受体（EGFR）基因的发现，推动了以生物标志物为指导的晚期肿瘤患者的全新治疗模式。伴随着EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TK1）的研发迭代，与一/二代EGFR-TKI相比,以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI凸显出更优的疗效和安全性,已成为EGFR突变晚期患者一线以及经一/二代EGFR-TKI治疗后存

3、在T790M突变患者二线标准治疗优选。使用第三代EGFR-TKI治疗后仍不可避免地会发生耐药，使得EGFR突变晚期患者的长期生存受限。如何克服耐药,已成为第三代EGFR-TK1在临床进一步发挥作用延长患者生存，提高患者生存质量的关键问题。梳理盘点第三代EGFR-TKI的耐药机制，依据现有临床证据制定相应的耐药后处理策略，为临床在应对三代EGFR-TKI耐药后的临床诊疗提供参考。一、文献评价方法学二、耐药评估及机制探索EGFR突变主要是指EGFR基因第18-21号外显子上酪氨酸激酶区域发生的突变其中第19号外显子的非移码缺失突变和21号外显子的1858R错义突变为常见突变，约占EGFR突变的85

4、%90%,其余10%15%的类型则称之为罕见突变，包括G719X、1861Q、S768I及20号外显子插入突变等。EGFR-TKI主要通过与EGFR酪氨酸激酶区域的三磷酸腺苜(ATP)竞争性结合，从而阻断EGFR信号通路的传递。当患者经EGFR-TKI治疗前后发生EGFR基因其他位点的二次突变或EGFR旁路激活等情况时，均可导致对EGFR-TKI治疗耐药。(-)耐药评估1 .影像学检查：2 .肿瘤标志物检查：3 .循环肿瘤DNA:共识：对三代EGFR-TKI耐药评估时,推荐对已知或高危疾病部位进行CT检查来评估疾病进展,脑部增强MRI来排除脑转移；血清学肿瘤标志物如CEAxSCCA和CYFRA

5、21-1等可用于辅助评估疾病进展，NSE和ProGPP可用于辅助评估NSC1C是否发生SC1C转化；CtDNA或CTC动态监测可辅助提前预判NSC1C进展可能(共识级别：IA1(二)耐药机制EGFR-TK1耐药分为原发性耐药和获得性耐药,两者耐药机制包括：EGFR依赖性耐药、由EGFR旁路或下游信号通路激活导致的非EGFR依赖性耐药，以及组织学或表型转化,还有一部分患者耐药机制未知。1 .原发性耐药：2 .获得性耐药：(1)EGFR依赖性耐药：(2)C797X突变:(3)其他EGFR依赖性突变:(4)EGFR扩增:（5）非EGFR依赖性耐药1）平行旁路激活途径2）下游信号通路激活3）细胞周期相

6、关基因变异共识2:原发性耐药主要与治疗初始已存在对TKI治疗不敏感的其他EGFR突变或相关信号通路激活等有关，二代测序能够鉴别这些分子异常,从而有助于判断肿瘤潜在耐药分子机制（共识级别：1A,见表2、3共识3:获得性耐药在第三代EGFR-TKI一线和二线治疗后均可发生，两者耐药谱有所差异，主要包括EGFR依赖性、非EGFR依赖性、组织学及表型转化及未知耐药机制。其中，C797X突变是最主要的EGFR依赖性耐药机制，而MET扩增是最主要的非EGFR依赖性耐药机制（共识级别：IA1三、耐药后检测共识4:对于第三代EGFR-TKI治疗耐药后广泛进展的患者，强烈推荐使用一种或多种方法联合进行广谱分子检

7、测，以明确耐药机制；首选组织样本进行检测，组织样本不可及时可采用外周血CtDNA或其他体液样本作为补充。除了分子检测之外，建议同步行组织活检以排除SC1C等组织学转化（共识级别：1AI四、耐药后处理策略（-）寡进展寡进展是指患者经EGFR-TKI治疗后体内病灶总体控制良好，但出现不超过3个受累器官的5个病灶,此时推荐在先前EGFR-TKI基础上联合局部治疗。（二）颅内进展1 .手术和放疗：2 .EGFR-TKI加量治疗：（三）广泛进展1 .联合治疗2 .免疫治疗:3 .新药临床研究：共识5:对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现寡进展的患者，推荐在先前EGFR-TKIS5出上联合局部治疗,

8、如手术或立体定向放疗（SBRT）（共识级别：IA1共识6:对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现颅内进展的患者，推荐在原先EGFR-TK1基础上，基于肿瘤的位置、大小和患者身体情况等综合评估后联合手术和/或放疗治疗；对于进展累及脑膜的患者，可考虑第三代EGFR-TKI加倍剂量治疗（共识级别：1Ai共识7:对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现广泛进展的患者，针对不同耐药机制，推荐给予相应的联合治疗如双靶联合治疗、靶向联合化疗/抗血管治疗或免疫联合化疗/抗血管等治疗手段，同时鼓励符合条件的患者积极参加新T弋EGFR-TKI及新型疗法如ADC药物等正在进行的临床试验（共识级别：1AI五、耐

9、药治疗后随访管理对于接受三代EGFR-TKI治疗耐药后无临床症状或症状稳定的患者，建议每812周随访1次；随访项目包括询问既往病史、体格检查、血清学肿瘤标志物及胸腹部增强CT检查；怀疑伴有脑、骨转移者需要复查脑MRI和/或全身骨扫描；对于临床出现新的症状和/或症状加重者，应立即随诊，是否行血清学，病原学，体液或者CTxMRI等检查由临床根据患者个体情况进行决定。共识8:第三代EGFR-TKI治疗耐药后进展的晚期EGFR突变NSC1C患者经积极治疗后无临床症状或症状稳定，应定期接受血清学肿瘤标志物及胸腹部增强CT等检查；伴有脑、骨转移者需要复查脑MRI和/或全身骨扫描。对于再次获得完全缓解的患者进行ctDNA、CTC动态监测有助于判断预后和制定进一步的治疗策略（共识级别：2A%六、展望EGFR-TK1治疗后耐药是阻碍EGFR突变晚期NSC1C患者长期生存的主要原因。目前随着我们对第三代EGFR-TK1耐药生物学机制更深入的认识和理解以及越来越多的临床研究针对三代TKI耐药后治疗策略进行了探索,为三代TK1耐药后提供了更多的治疗方案选择，期待未来有更多关于耐药机制的探索，以及循证医学证据等级更高的临床试验数据公布，为临床在该类患者的管理中提供更多参考和指导。